原创LION医学界呼吸频道
“医学界”对话浙大二院呼吸与危重症医学科沈华浩教授与陈志华教授团队，他们的最新研究告诉我们慢阻肺可能是一种自免疫机制相关的疾病。长期吸烟最终可能导致“慢性阻塞性肺疾病”，即一种俗称“慢阻肺”或者“老慢支”的疾病的发生。
年《美国卫生总监报告》指出，在美国80%-90%慢阻肺死亡可归因于吸烟。《中国吸烟危害健康报告》数据显示，吸烟是慢阻肺发生的主要危险因素，且吸烟者的吸烟量越大、吸烟年限越长、开始吸烟年龄越小，慢阻肺发病风险越高。
在过去，吸烟和慢阻肺的关系多停留在吸烟是导致慢阻肺最主要的危险因素这一认识，而关于吸烟导致慢阻肺的机制探究尚未有所突破性的进展。
最近，浙大二院呼吸与危重症医学科沈华浩教授与陈志华教授团队通过基础及临床实验发现并证明慢阻肺的发病新机制，即吸烟诱导产生自身弹性蛋白多肽，然后被特异性的T细胞识别，通过自免疫机制导致慢阻肺的发生发展。
5月4日，呼吸领域国际著名期刊EuropeanRespiratoryJournal在线刊登了这项工作。浙大二院级博士研究生周杰森和级博士研究生李周杨为论文的共同第一作者，沈华浩教授、陈志华教授和美国康奈尔大学医学院AugustineM.K.Choi教授为论文的共同通讯作者。清华大学医学院、医院、华中医院、麦克马斯特大学、浙江大学医学院免疫所、医院共同参与了这项研究工作。
该项研究实验是如何进行的呢？
首先需要提供慢阻肺小鼠的模型。
以往传统的慢阻肺小鼠模型通常是需要小鼠3-6个月的烟雾暴露，时间耗费较长，产生的炎症相对轻微，黏液分泌较少，慢阻肺小鼠模型是相对不成熟的，这也限制了对慢阻肺机制研究的探索。沈华浩教授坦言。
该研究团队通过给小鼠被动吸烟2周联合气道滴注弹性蛋白（短期3天，长期1月）就可以模拟慢阻肺患者急性炎症期及慢性肺气肿相似的症状及病理特征。
在2周烟雾期间中和弹性蛋白多肽则有效阻断了后续气道炎症的发生发展。就这样，第一次通过动物实验证实了弹性蛋白在慢阻肺的发生发展中起着关键性的作用。
该慢阻肺小鼠的模型借助吸烟来激活MMP-12（基质金属蛋白酶-12），致敏弹性蛋白，从而将完好的弹性蛋白降解成特定的多肽，当可以作为抗原的多肽达到一定的数量，就可以激活下一步的免疫反应。
弹性蛋白多肽被释放后，在IL-17A的诱导下，帮着招募了巨噬细胞、中性粒细胞等参与了整个后续的气道炎症风暴的过程，从而对肺部造成持续性的损害，导致气道黏液的大量产生，最终导致慢阻肺的发生发展。
更有意思的是，小鼠烟雾暴露2周后，哪怕放置回正常空气中长达6个月（小鼠正常寿命2年左右，6个月相当于人类二十年左右）后，再次气道滴注弹性蛋白还是会引发慢阻肺相关的气道炎症。这就告诉我们，短时间吸烟导致的免疫记忆能长期存在，单纯戒烟而不采取其他干预是不够的。陈志华教授告诉“医学界”：
“
这也给吸烟的慢阻肺患者一个很大的启示，吸烟会给机体产生免疫记忆，但记忆会随着时间越来越弱，因此越早戒烟越好。此外，还需要联合慢阻肺的其他治疗，包括慢阻肺药物的正确治疗、肺功能的定期监测等。
”
问答环节QA
问题1
做该项研究的时候有没有遇到困难，又是如何解决的？
陈志华教授
整个研究从开始到成果呈现花了近7年的时间。
这项研究最主要的问题就是关于对机制的探索，例如我们在研究的过程需要证明MMP-12的作用，从国际公认的Jacksonlab引进了MMP-12敲除的小鼠；为了证明适应性免疫过程中T细胞的关键作用，做了一系列的实验，在全国到处寻找T细胞缺陷的小鼠，紧接着做了T细胞过继实验、体外T细胞的培养……从各种角度去证明T细胞介导的自免疫反应起到了关键作用。
问题2
未来在该项研究上的基础上还会进行哪些探索？
陈志华教授
第一个方面是想弄清楚自免疫和免疫耐受究竟是一个什么样的关系，为什么给了小鼠持续熏烟免疫耐受，最终也能产生慢阻肺？这个是我们要想从机制去探究的问题。
第二个方面通过借助该模型去做更多的药物测试，发掘其临床应用价值。
第三个方面是希望能再改善一下该研究，因为目前的小鼠是进行气道滴注弹性蛋白，气道滴注本身可能会对肺部造成损伤，如果我们能把弹性蛋白或者弹性蛋白的多肽雾化，小鼠自主吸入，对肺部的机械损伤也会较小，这样的模型就会更成熟、更有意义、更有应用价值。
沈华浩教授
本次研究可以进一步说明慢阻肺可能是一种自免疫机制相关的疾病，但是并不表示慢阻肺的发生机制仅仅可通过该机制解释，慢阻肺的发病机制非常复杂，例如蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激等，现在仍在不断探索阶段。
我们对于慢阻肺自免疫机制有了初步的了解后，可以继续深入探索，挖掘更深的目前还未发现的机制，找到更可靠的治疗靶点。
专家简介
陈志华陈志华，博士，教授。浙江大医院呼吸与危重症医学科研究员，博士生导师；浙江省呼吸疾病诊治及研究重点实验室副主任。年获得兰州大学生物有机化学博士学位，-年先后在韩国汉城国立大学、日本产业综合技术研究院、美国匹兹堡大学和哈佛大学医学院从事博士后和访问研究，主要研究领域为慢性气道疾病发病机制和防治，在国际上率先研究了细胞自噬在呼吸系统疾病中的作用和机制。中华医学会呼吸病学分会第八、九届哮喘学组委员、第十届慢阻肺学组委员；中国医师协会呼吸医师分会基础研究工作组副组长、哮喘与变态反应工作组委员；中国生理学会呼吸生理专业委员会委员。在SCI收录国际权威刊物发表论文80余篇，第一作者或通讯作者文章40余篇，包括ERJ，PNAS，Autophagy,Chest,JImmunol,JBC等本领域权威期刊。负责或参与科技部计划课题、国家重点研发计划蛋白质专项、国家自然科学基金重点项目、面上项目等10余项课题。
沈华浩沈华浩，博士，主任医师，教授，浙江大学呼吸疾病研究所所长，浙大二院呼吸与危重症医学科主任，浙江省呼吸疾病及诊治重点实验室主任，浙大求是特聘教授，浙江省特级专家，教育部长江学者和国家杰青获得者。在慢性气道疾病尤其是在哮喘、慢阻肺、肺癌等呼吸疾病的发病机制和防治研究中取得原创性成果。在国内外期刊发表论文余篇，其中以第一/通讯作者（含共同）在Nature、Science、NEnglJMed、Lancet、JAMA、BMJ、AmJRespirCritCareMed、JAllergyClinImmunol、EurRespirJ、MolCell、CellRes、Autophagy等发表SCI论文余篇。现任中华医学会呼吸分会副主任委员、中国医师协会呼吸分会副会长兼哮喘与变态反应工作委员会主委。以第一完成人获国家科技进步二等奖1项、省部级科技一等奖3项，其中“慢性气道疾病发病机制”获浙江省自然科学一等奖。承担国家基金委重点、重大专项、国合以及等重点研究项目。主编或参编包括国家规划教材《呼吸系统疾病》在内的教材和专业书籍40余本。
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本文采访整理：LION
本文审稿专家：沈华浩教授陈志华教授周杰森医生
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