原创李自平医学界呼吸频道
药源性肺损伤，不可忽视！
在美国，每年大约有万例不良反应发生，有0.3%的医院死亡与药物有关。已知有多种药物会引起肺损伤，主要引起药源性支气管哮喘、肺水肿、间质性肺病、肺栓塞、肺动脉高压、肺癌等多种类型。其中最常见的为间质性肺病，约占药源性肺损伤的70％。药物相关性肺损害病例中排在前三位的药物为抗肿瘤药物、抗微生物药物及抗心律失常药[1]。
一、如何诊断
药源性肺损伤的诊断比较困难，一般采用排除性诊断。在确定此诊断之前，必须排除可引起同样或类似症状的其它疾病（如肺部感染、原有肺病复发、充血性心力衰竭、癌症肺转移等）。如果患者暴露于可能的致病药物，出现新的体征和症状，并且一旦停药后这些症状有所缓解，则可以怀疑药物引起的肺毒性[2]。
二、发生时间
药源性肺损伤最易发生在用药40分钟之内，或用药2个月以上。最快可能发生在2分钟内，可能与给药方式有关，如肌内注射、静脉滴注等；最长为用药10年[3]。
比如呋喃妥因导致的肺病，发病急剧，大多发生在用药后2小时-2周，主要症状有发热、畏寒、干咳、胸痛、呼吸困难、全身肌肉酸痛及哮喘等，但在停药24-48小时后消失，再用药时又复发，此称“呋喃妥因肺”。马利兰（白消安）是治疗慢性粒细胞性白血病的重要药物，但使用2-3年后，可引起肺纤维化，即所谓“马利兰肺”，主要症状有低热、干咳、气短、呼吸困难等。且常因呼吸衰竭或并发肺炎而死亡。苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥有类似作用。环磷酰胺及异环磷酰胺可能通过产生反应性氧代谢物损伤肺组织。环磷酰胺发生率呈非剂量依赖性，亚急性发作时间在开始用药3周-8年后，甚至在停止治疗8年后也可发生[4]。
三、引起肺损伤的药物[1]
1．抗菌药物：两性霉素B、异烟肼、呋喃妥因、柳氮磺胺吡啶等；
2．抗炎抗风湿药物：甲氨蝶呤、非甾体抗炎药（阿司匹林）、金制剂等；
3．生物制剂：贝伐珠单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗等；
4．杂环类：卡马西平、苯妥英等；
5．心血管药物：胺碘酮、ACEI、β-受体阻断剂、氢氯噻嗪、他汀类等；
6．化学治疗药物：博来霉素、硫唑嘌呤、硼替佐米、白消安、多柔比星、依托泊苷、紫杉醇、沙利度胺、环磷酰胺、他莫昔芬、吉西他滨等；
7．靶向药物：吉非替尼、厄洛替尼等；
8．中药：小柴胡汤、柴苓汤、大柴胡汤、清肺汤、黄连解毒汤、片仔癀、桂枝茯苓等。
四、过敏性肺炎
药物超敏反应是药物与患者免疫系统之间相互作用的结果。这些反应通常与呋喃妥因、两性霉素B、胺碘酮、硫唑嘌呤、青霉素、头孢菌素、阿司匹林、磺胺类、异烟肼、β-受体阻断剂和丙卡巴肼有关。药物介导的超敏反应表现为一种急性综合征，包括呼吸困难、发热和干咳。可能存在外周嗜酸性粒细胞增多，胸片显示局部或双侧肺泡浸润[1]。
五、非心源性肺水肿（NCPE）
与肺炎和纤维化相比，这是一种不太常见的药物引起的受累模式。药物可通过两种机制引起肺水肿。首先，一些药物对毛细血管内皮造成损伤，导致液体和蛋白质渗漏到肺间质中。其次，某些药物会抑制中枢神经系统（CNS），导致神经源性肺水肿。临床上，急性NCPE（即没有左心室功能障碍或超负荷证据的急性肺水肿）表现为急性发作的呼吸困难，伴有呼吸急促、心动过速、低氧血症和体格检查时出现弥漫性湿啰音。引起NCPE的药物包括以下：海洛因、白细胞介素-2、甲氨蝶呤、可卡因、氢氯噻嗪、环磷酰胺、碘化放射造影剂[6]。
六、药源性支气管哮喘
阿司匹林和其它非甾体抗炎药（NSAID）可诱发支气管痉挛（8%-20%的成人哮喘患者）。在极少数情况下，这种反应会导致对阿司匹林敏感的哮喘患者死亡。急性哮喘反应发生在摄入药物后20分钟-3小时内。患者最初表现为打喷嚏、鼻塞、流鼻涕的急性发作，通常还有咳痰。这些症状会在几周内消失，但可能会出现持续性鼻炎和鼻息肉的发展。肺活量测定法通常显示可变的阻塞性肺通气障碍。引起支气管哮喘的药物包括以下[1]：
1．β-受体阻滞剂（普萘洛尔）抑制β2受体可诱发或加重哮喘；
2．含抗原药物：某些抗生素（青霉素、头孢菌素、红霉素、链霉素、氯霉素、呋喃妥因）、右旋糖酐、倍他司汀、甲氧氯普安等作为半抗原刺激机体产生IgE通过I型变态反应引起哮喘发作；
3．改变介质合成的药物：非甾体类消炎药（NSAIDs）如阿司匹林、消炎痛栓、布洛芬、奈普生、保泰松、扑热息痛等可引起支气管平滑肌收缩导致哮喘。
七、药源性肺血管病
药物可引起静脉血栓栓塞、肺动脉高压、血管炎或肺静脉闭塞病来影响肺血管循环。肺静脉闭塞性疾病的特点是慢性充血性改变、轻中度动脉高血压改变和小肺静脉阻塞。据报道，口服避孕药、博来霉素和卡莫司汀会导致这种罕见的疾病。口服避孕药也会使静脉血栓栓塞的风险增加4到7倍。其他涉及的药物包括苯妥英、普鲁卡因胺和视黄酸。
食欲抑制剂（如苯丙胺、芬氟拉明）与肺动脉高压风险增加有关。出于这个原因，厌食剂阿米瑞克斯被从市场上撤下。临床医生应保持警惕，因为大多数非处方食欲抑制剂都含有芬氟拉明和右芬氟拉明。处方药如β受体阻滞剂和丝裂霉素也被报道会导致肺动脉高压。
几种药物会引起肺血管炎，包括呋喃妥因、磺胺类药物、青霉素、苯妥英和丙硫氧嘧啶。这种疾病很可能是过敏性肺炎的一种形式。
药物性肺出血是一种罕见的药物相关并发症。患者通常表现为咯血、呼吸困难和低氧血症。弥漫性肺泡出血的特点是在近期出现的贫血和低氧血症的情况下双侧浸润。几种抗凝剂和阿糖胞苷可产生弥漫性肺泡出血，如青霉胺、胺碘酮、可卡因、肼苯哒嗪、丝裂霉素、呋喃妥因、阿昔单抗、甲氨蝶呤、卡马西平被认为是刺激剂。支气管肺泡灌洗（BAL）证实了弥漫性肺泡出血的诊断，BAL显示连续等份的血液染色增加。治疗是停药和控制出血[7]。
八、药源性间质性肺炎[1]
间质性肺炎是药源性肺损伤最常见表现。多种药物可引起间质性肺炎。发病时间是不可预测的，从治疗开始的几天到几年不等，并且可能在几周内逐渐恶化，伴有孤立的发烧，随后隐匿性地发展出呼吸道症状，或者发病可能很突然，尤其是在由甲氨蝶呤引起的病例中。体征和症状包括呼吸困难加重、干咳、高烧，偶尔还会出现皮疹。严重程度范围从轻度症状和不明确的肺混浊到广泛的实变和呼吸衰竭。引起间质性肺病常见药物如下：
1．化学治疗药物（常见比例＞50％)：博来霉素（8%-10％）、环磷酰胺（＜1％）、丝裂霉素（5％）、马利兰（白消安）（4%-11％）；博来霉素其发病与药物剂量有关，死亡率(13%-83％)；马利兰肺：2-3年发生，常因呼衰并发肺炎死亡，平均存活期4个月。
2．抗菌药物：青霉素类、呋喃类、磺胺类、四环素等；“呋喃妥因肺”用药后2小时-10天，过敏性间质性肺炎，停药2-3天，症状消失。慢性型用药后6个月-6年，肺纤维化，预后差。
3．其他：苯妥英钠、甲基多巴、肼苯达嗪、金制剂、青霉胺、氯磺丙脲、乙胺碘肤酮（1%-8％，剂量≥mg/d及连用≥2个月，II肺泡上皮增生，肺泡间隔增厚等）。
九、治疗[1]
1．消除可疑致病因素（停药）；
2．改善肺部症状；
3．经验性给予糖皮质激素，出现呼吸衰竭的患者应给予甲泼尼龙-mg/d冲击治疗几天，若治疗有反应则口服甲泼尼龙0.5-1.0mg/kg/d数周，然后逐渐减量；有呼吸窘迫症状者可给予甲泼尼龙1.0mg/kg/d或60mg/d治疗，仅有胸部影像学或肺功能异常的轻症患者可给予甲泼尼龙10-20mg/d，并根据病情，将激素逐渐减量直至停药[8]；
4．权衡原发疾病与肺部损伤的利弊（停药与否）；
5．使用免疫抑制剂，如巯唑嘌呤、环孢素等（但会提高感染风险）；
6．其他支持治疗用，如支气管扩张剂、静脉补液、血管加压素、机械通气等在严重过敏反应及循环衰竭患者中也可应用。
参考文献：
[1]王黎,徐丽君,祁雪等.药源性肺损伤[C].//中国药学会第十三届青年药学科研成果交流会论文集.:-.
[2]DabaMH,El-TahirKE,Al-ArifiMN,GubaraOA.Drug-inducedpulmonaryfibrosis.SaudiMedJ.4Jun.25(6):-6.
[3]刘文生，温晓娜．国内期刊药源性肺疾病文献的回顾性分析[J]．中国新药杂志．，21(9)：—．
[4]王健康,董晓莉,李忠东等.药源性肺部疾病的致病药物及临床类型[J].药物不良反应杂志,5,7(5):-.DOI:10./j.issn.-.5.05..
[5]VandenplasO,HantsonP,DiveA,MahieuP.Fulminantpulmonaryedemafollowingintravenousadministrationofradiocontrastmedia.ActaClinBelg..45(5):-9.
[6]MeekerDP,WiedemannHP.Drug-inducedbronchospasm.ClinChestMed.Mar.11(1):-75.
[7]MontaniD,SeferianA,SavaleL,SimonneauG,HumbertM.Drug-inducedpulmonaryarterialhypertension:arecentoutbreak.EurRespirRev.Sep1.22():-50.
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