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《第三届呼吸系统疑难、少见病临床诊治浦东论坛》“解”疑难，“见”少见
肺隐球菌病（PulmonaryCryptococcosis，PC）是一种新型隐球菌感染引起的肺部真菌病，其临床及影像学表现缺乏特异性，易出现误诊。面对临床关于肺隐球菌病的种种疑惑，诸如肺隐球菌病发生的主要途径是什么？与机体免疫有什么关系？肺隐球菌病的病理改变与影像学改变是否相关？我们该到哪里去寻找答案？来揭开肺隐球菌病的神秘面纱
不要着急，干货马上送到！10月29日，医院召开的“第三届呼吸系统疑难、少见病临床诊治浦江论坛”，来自医院胥武剑教授就给大家带来了“肺隐球菌病的免疫、病理及其影像”专题授课。还等什么，一起来看！
首先，胥教授通过一个确诊为肺隐球菌病患者的病例引入主题，主要从机体对隐球菌的免疫防御机制、肺隐球菌病的病理基础、肺隐球菌病的病理与影像学改变的相关性三个方面展开来讲解，在讲解过程中并给出了临床疑惑的关键答案。
一
隐球菌主要感染途径及主要致病是什么？
隐球菌是酵母菌的一种，4-20μm，大小为红细胞的2-3倍，PAS染色呈红色，有宽厚的荚膜，临床分离的主要是新型隐球菌。
隐球菌主要感染途径：
吸入空气中的孢子、皮肤伤口接种、消化道传播；
无症状感染常见、宿主免疫力降低时可被激活播散至其他部位；
主要侵犯中枢神经和肺、其他包括皮肤、骨骼、肝、心、眼。
隐球菌导致人体发病主要致病因子：
荚膜多糖：抑制中性粒细胞吞噬、削弱T细胞应答，诱导抗原特异免疫耐受；
黑色素：清除过氧化物和其他氧化物，保护菌体免受攻击；
分泌毒性蛋白：荚膜前体、酶类等；
菌壁及菌体形态改变，有利于免疫逃逸。
二
机体免疫防御机制与隐球菌关系？
隐球菌进入人体后，首先启动的是人体的固有免疫防御系统，巨噬细胞作为固有免疫的主要成分，首先得识别、吞噬进入人体的隐球菌。
胥教授提到：巨噬细胞只有经过活化后才具有杀菌作用，中性粒细胞、NK细胞在隐球菌固有免疫反应中尚存在争议。
巨噬细胞通过一个吞噬体，释放一个自由氧，进行菌体杀伤。但同时，隐球菌在巨噬细胞里面，也会进化出一些防御机制，破坏吞噬体。如果巨噬细胞“功力”不够，使得吞噬体被隐球菌破坏了，隐球菌就可“乘虚而入”，在胞内进行扩增、繁殖，从而破坏免疫细胞，释放到外面，导致感染的扩散。
胥教授通过总结，指出巨噬细胞识别隐球菌后的三个主要结局为：①杀灭隐球菌；②隐球菌在巨噬细胞内潜伏，并且诱导局部肉芽肿性炎形成；③免疫力不够时，隐球菌在胞内快速繁殖，破快免疫细胞，释放到胞外去。
隐球菌侵入人体后，肺适应性免疫通过对固有免疫进行调控，帮助固有免疫系统进行有效防御，这其中离不开Th1和Th2型淋巴细胞反应之间的精确平衡，有赖于Th1和巨噬细胞之间的合作。
胞内寄生是隐球菌免疫逃避的重要机制。
三
肺隐球菌病的病理特点
总体来说，在大体病理上，根据人体免疫状态，隐球菌病感染后的累及部位有所区别。从轻度的单一累及气管支气管，无组织侵袭，到局限于肺，而无肺外播散；并且，隐球菌也可扩散到淋巴结，引起淋巴结综合征；治疗后残余的隐球菌性肉芽肿肺结节病变，遗留隐球菌性瘤块；当人体的免疫力极度降低时，隐球菌可进行血行播散。
隐球菌病在大体病理上，表现为单个或多发，切面实性灰黄、棕黄色块状区，可有粘液样或胶样改变；播散性感染时肺重量较重，有实变。
图1
隐球菌进行苏木精-伊红染色法（HE）染色后，菌体周围形成透明的空隙；在PAS染色、六胺银染色后，可染出特殊的阳性表现；而在粘液卡红染色后，菌体外膜呈现鲜红色，这对隐球菌具有特征性诊断意义。
根据人体的机体免疫反应状态，在病理上进行初步的分类：
免疫正常个体：肉芽肿性炎症反应；
坏死性肉芽肿：由大量组织细胞、多核巨细胞、上皮样组织细胞积聚，以慢性炎症纤维化为背景构成的肉芽肿；
毛细血管/间质受累；
大范围肺受累；
有时可见非特异性闭塞性细支气管炎及机化性肺炎。
图2炎症细胞浸润、肺泡内粘液性渗出、侵袭进入肺小血管
四
肺隐球菌病影像学总体特点
常见表现：胸膜下区为著的单发或多发结节、局灶性实变区；边缘不清的斑片状实变或伴有空气支气管征的边缘清楚的实变；10%-40%有空洞形成。
少见表现：肺肿块、实变区、淋巴结病；弥漫性粟粒状影；急性间质性肺炎；胸腔积液。
所有类型中，钙化和干酪性坏死罕见，可有空洞形成。
图3典型的肺隐球菌病影像学表现
胥教授指出：免疫正常宿主的实变型影像学特征表现为好发于下叶胸膜下，以单侧分布多见，血管造影征、近端空气支气管征及晕征。
授课接近尾声，胥教授对所讲内容进行了小结，再次强调隐球菌是一种以吸入为主要途径的机会性致病菌，主要分布在胸膜下，并与机体免疫状态息息相关。
巨噬细胞在隐球菌的免疫防御中发挥关键作用。当巨噬细胞功能足够时可以将隐球菌在初期阶段杀灭，且免疫缺陷时，尤其是细胞免疫缺陷时，隐球菌可以在细胞内潜伏下来，进行扩散。
相对免疫状态决定了肺隐球菌的病理改变，从早期渗出到实变到结节以及坏死，不同疾病呈现出影像学的多态性。从病理出发，有助于深入理解肺隐球菌病的一些病理学的改变。
本文首发：医学界呼吸频道
本文作者：云淡风轻
责任编辑：戴戴章丽
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