本文原载于中华围产医学杂志年12期
非免疫性胎儿水肿患儿的临床特点胎儿水肿目前尚无统一的国际诊断标准，通常是指超声发现胎儿至少一处的浆膜腔（腹腔、胸腔或心包腔）积液伴有皮肤水肿（厚度5mm），或2处浆膜腔积液不伴皮肤水肿，多数病例伴有肝脾肿大，部分病例可伴有羊水过多、胎盘增厚（6cm）。产前仅一个部位出现浆膜腔积液的病例为非典型胎儿水肿。胎儿水肿虽然发病率很低，但病死率高达40%~95%[1,2,3]。因此，正确诊断和及时治疗非常重要。现回顾性分析10例非免疫性胎儿水肿的产前特点、病因和临床特征及预后，旨在为胎儿水肿的诊治提供借鉴。
资料与方法
一、研究对象
复医院年1月至年6月出生新生儿共例，有胎儿水肿且除外免疫性原因导致者共10例，纳入研究。
二、研究方法
1．胎儿水肿的诊断：
孕妇行产前超声检查发现胎儿水肿，明确胎儿水肿的部位和严重程度，同时明确是否合并各系统的畸形，测定羊水量和大脑中动脉流速峰值等。同时进一步行胎儿超声心动图检查。如果B超提示胎儿水肿，则于B超监测下行羊膜腔穿刺术，留取羊水行染色体核型分析和基因芯片检查。同时进行血液学检查，包括：（1）ABO血型和Rh血型检测，必要时查血型抗体和不规则抗体滴度，以排除免疫因素引起的胎儿水肿；（2）感染项目的检测：检测风疹病*、巨细胞病*、单纯疱疹病*、弓形虫、梅*螺旋体、人类免疫缺陷病*、肝炎病*。
2．分析内容：
记录其父母健康情况、是否近亲婚配及有无先天性、遗传性、家族性疾病病史。记录孕母妊娠期病史及分娩情况。对其产前特点、出生时情况及生后特点进行描述性分析。
结果
一、临床表现及预后
1．一般情况：
1例孕妇未规律产前检查，新生儿生后发现皮肤水肿、颈蹼和腹部膨隆，诊断胎儿水肿；另外9例（表1）均于产前得到诊断（其中2例产前诊断非典型胎儿水肿）。10例非免疫性胎儿水肿新生儿中男6例，女4例；2例足月儿，8例早产儿；单胎9例，均为自然受孕，双胎（辅助生殖技术受孕的双绒毛膜双胎）之一1例（表1病例3）。平均出生胎龄（33.6±2.4）周，平均出生体重（±）g。
2．孕母情况：
10例胎儿水肿患儿孕母年龄平均（30.3±4.6）岁，初产妇5例，经产妇5例；1例孕母有不良孕产史；规律产前检查9例，另外1例未规律产前检查；2例合并妊娠期糖尿病，1例合并妊娠期糖尿病及甲状腺功能亢进；10例孕母血型均为非O、Rh阳性，均否认近亲婚配史、家族史及妊娠期有害物质接触史。10例孕母产前行梅*、人类免疫缺陷病*检测，均阴性；2例乙肝表面抗原阳性，1例丙肝抗体阳性；5例行风疹病*、巨细胞病*、单纯疱疹病*、弓形虫和梅*螺旋体检查，均阴性；10例均未行微小病*B19检测；5例行羊膜腔穿刺胎儿染色体核型分析，均正常。
3．胎儿表现：
9例产前诊断的胎儿水肿病例中，超声检查首次发现胎儿水肿的平均孕周为（31.3±2.4）周（25.1~37.0周）。产前超声提示水肿部位：皮肤水肿4例次，胸腔积液7例次，腹腔积液6例次。心脏结构均无异常，均行大脑中动脉检查，1例大脑中动脉流速峰值1.5中位数的倍数。羊水过多5例。1例B超提示胎盘边缘处低回声。见表1。
4．分娩及生后情况（表2）：
产前胎心监护8例有异常，出生时重度窒息，均行气管插管复苏抢救；另2例出生时无窒息，其中1例（病例5）剖宫产前超声引导下行胎儿双侧胸腔积液穿刺放液，使双肺复张，故出生时无窒息；另外1例胎儿（病例1）单侧胸腔积液，出生时无窒息。
10例新生儿中，皮肤水肿10例次（其中6例产前未发现皮肤水肿，生后发现有皮肤水肿），羊水过多5例次，胸腔积液7例次（单侧胸腔积液2例次，双侧胸腔积液5例次），腹腔积液6例次，心包积液1例次。行胸腔穿刺4例，腹腔穿刺3例；合并多发畸形1例（表2病例4），合并染色体异常1例（表2病例10）。存活1例（表2病例1，目前2岁，随访中），死亡9例，其中6例因复苏效果不佳放弃抢救产房内死亡、2例放弃治疗后1d死亡、1例生后半年救治无效死亡。见表2。
病例4产前超声显示小脑小于正常、胸腹腔积液、羊水过多，生后发现多发畸形和全身皮肤水肿，该病例孕母连续3次妊娠均有胎儿水肿表现，前2胎在妊娠30周左右引产，染色体及尸体解剖病理检查均未发现异常，此患儿染色体核型及基因芯片结果均正常。见表2。
二、典型病例
1．病例1：
女，第1胎第1产，胎龄34.6周，剖宫产娩出，出生体重g，1和5minApgar评分均为9分，生后10min开始呼吸困难，呼吸66次/min，伴三凹征，脉搏氧饱和度下降至82%，予胸腔穿刺吸出淡*色液体40ml后呼吸转平稳，脉搏氧饱和度上升至96%。母亲妊娠期规律产前检查，妊娠33.0周B超提示羊水指数mm，胎儿右侧胸腔积液，最宽处13mm，膈肌上方占位（图1A），妊娠34.5周发现右侧胸腔积液，最宽处77mm，羊水指数mm（图1B）。患儿生后第2天行MRI检查证实为右侧膈肌血管瘤（图1C），介入治疗后未再出现胸腔积液，18月龄随访发现血管瘤较前明显缩小（图1D）。
图1
病例1影像学检查图像 A：妊娠33.0周，B超显示胎儿膈肌上方占位（箭头）；B：妊娠34.5周，B超显示胎儿胸腔积液（箭头）；C：患儿生后第2天MRI的T2加权像，高信号影为膈肌血管瘤（箭头）；D：患儿18月龄MRI提示膈肌血管瘤（箭头）缩小
2．病例5：
男，第3胎第3产，胎龄32.3周，剖宫产娩出，出生体重g，1和5minApgar评分分别为9和8分。生后呼吸困难，双肺呼吸音低，皮肤轻度水肿。母亲妊娠期规律产前检查，妊娠25.1周B超检查发现胎儿右侧胸腔大量积液，最宽处46mm，妊娠期B超随访显示双侧胸腔大量积液，纵隔明显左移，大脑中动脉峰值流速正常（44.2cm/s），羊水指数mm。行羊膜腔穿刺羊水减量术及胎儿胸腔穿刺术。由于胸腔积液进展较快，妊娠32.3周在超声引导下抽取胎儿胸水，抽出液体后超声显示胎儿双肺膨胀良好，胸腔积液不明显，行剖宫产终止妊娠。生后第1天胸部X射线显示新生儿呼吸窘迫综合征，双侧胸腔积液（右侧居多），伴少量气胸（图2A）。患儿呼吸困难逐渐明显，给予肺泡表面活性物质后机械通气呼吸支持。同时胸腔闭式引流。胸腔积液检查显示乳糜胸，无细菌生长，血生化检查示明显低蛋白血症，心脏超声提示持续性肺动脉高压，未见心脏结构异常。又给予肺泡表面活性物质、一氧化氮、高频机械通气、反复输白蛋白治疗，生后第6天出现双侧大量气胸（图2B），20d后停高频呼吸机辅助通气。生后第30天胸部X射线显示慢性肺疾病表现（图2C），在新生儿重症监护病房治疗3个月出院。出院10d后以重症肺炎、慢性肺疾病再次住院，生后4个月胸部X射线片提示间质性肺气肿（图2D），呼机机辅助通气、抗感染治疗2月余，仍不能离氧，存活半年死亡。
图2
病例5患儿生后X射线片 A：生后第1天，显示白肺；B：生后第6天，双侧大量气胸；C：生后第30天，双肺布满小点状、细网格或条状影；D：生后4个月，间质性肺气肿
3．病例8：
第1胎第1产，胎龄34.5周，出生体重g，阴道分娩娩出，Apgar评分1min1分，5min6分。全身皮肤水肿，心率次/min。妊娠33.6周超声显示胎儿左侧胸腔积液11mm，腹腔积液18mm，羊水量正常；妊娠34.5周超声显示胎儿左侧胸腔积液20mm，右侧胸腔积液10mm，腹腔积液20mm，羊水指数mm，头皮和胸部皮肤水肿。妊娠33.6周考虑胎儿窘迫或心律失常可能：胎心监护胎心率波动于~次/min，胎心率大于次/min持续1d，分娩前胎心率次/min。生后全身皮肤水肿、颈蹼、腹部膨隆，心电图显示阵发性室上性心动过速，放弃治疗，死亡。
讨论
胎儿水肿分免疫性和非免疫性，非免疫性水肿占76%~90%[4,5]，可由多种病因引起，其病理生理复杂。本院近3年中仅有10例非免疫性胎儿水肿，可能与严重非免疫性胎儿水肿宫内死亡及严重胎儿水肿引产终止妊娠有关。
一、胎儿水肿原因
（一）脏器结构异常
1．心脏：
心血管疾病中导致胎儿水肿最常见的原因是心血管畸形，其次是胎儿心律失常[6,7]。本组资料中病例8胎儿水肿的病因为阵发性室上性心动过速，病例2胎儿水肿病因考虑为频发房性早搏，但频发房性早搏的病例极少发生胎儿水肿[8]，故该例患儿可能还有其他病因。如果胎心率异常增快考虑胎儿窘迫，同时需要考虑是否有胎儿心律失常，快速性心律失常胎心率往往超过次/min，而胎儿窘迫一般不会超过次/min。胎儿窘迫如果处理不及时，胎儿持续缺氧，机体失代偿后就会出现心率减慢，而不会像病例8时而次/min，时而又次/min，因此病例8在宫内就已经表现为阵发性室上性心动过速，持续时间较长，导致心力衰竭和胎儿水肿。
2．气道及胸腔病变：
先天性高气道阻塞综合征如喉闭锁、气管闭锁等[9]，由于喉闭锁，肺液不能排出，使胎儿肺组织增大，压迫心脏，胸腔压力增高后，导致静脉回流受阻，产生腹水，同时影响胎儿吞咽，使羊水过多。
3．泌尿系统：
芬兰型先天性肾病综合征中，胎儿发生严重低蛋白血症可以继发水肿。机制可能是扩张的泌尿道内压力升高，尿液渗出到腹腔内导致严重低蛋白血症。
4．消化道：
胎儿肝脏肿瘤、肠扭转、胎粪性腹膜炎均可引起腹水、肠梗阻和羊水过多等[10]。
5．神经系统：
无脑儿等神经系统异常使胎儿呼吸及肢体运动减少，导致淋巴回流减少，静脉压升高，从而引起胎儿水肿。
（二）全身因素
1．感染：
微小病*B19、巨细胞病*、梅*螺旋体、李斯特菌等感染均可引起胎儿水肿[11,12]。感染引起胎儿水肿的机制包括红细胞生成抑制引起贫血、胎儿心肌炎、肝功能异常、低蛋白血症、毛细血管通透性增加等。胎儿微小病*B19可导致血液再生障碍危象，引起严重的贫血和心力衰竭，导致胎儿水肿。
2．贫血：
导致胎儿水肿的根本机制最可能是严重的胎儿贫血导致高排出量的心力衰竭。本研究病例3是辅助生殖技术受孕的双绒毛膜双胎之一，故不考虑双胎输血综合征导致的水肿。10%~27%的贫血伴有胎儿水肿。α-地中海贫血引起的胎儿水肿在亚洲发病率高达31%~36.6%[13,14,15]。本研究病例6在外院正规产前检查，胎儿超声、染色体、风疹病*、巨细胞病*、单纯疱疹病*、弓形虫检测均正常，脐血血红蛋白30g/L，但未行微小病*B19检测。病例7生后皮肤苍白伴水肿、肝脾增大、腹水、血红蛋白47g/L，尸体解剖病理检查显示骨髓造血旺盛，提示贫血，但引起贫血的原因不明。此例胎儿娩出（37周）后尸体解剖发现双侧胸腔积液各25ml，故未行微小病*B19等相关检查，也未做宫内输血、胸腔穿刺引流术等宫内治疗，生后复苏困难，放弃治疗死亡。贫血患儿因血红蛋白少，携带氧气少，常导致复苏困难，加之胸腔积液压迫肺组织，复苏难以成功。
3．染色体疾病或遗传综合征：
染色体疾病或遗传综合征中导致胎儿水肿最常见的为X单倍体如Tunner综合征（占非整倍体原因的42%~67%）[6]，其次是非整倍体：21-三体综合征占23%~34%[13]，10%是13-三体综合征和18-三体综合征等；另外与严重胎儿运动不能有关的遗传综合征：短肋多指综合征、致死性软骨发育不良等也可导致胎儿水肿[16,17,18]。染色体疾病及遗传综合征引起胎儿水肿的机制多为静脉回流障碍或影响胎儿吞咽羊水等。本组资料中病例10新生儿染色体检查证实为21-三体综合征。病例4产前超声显示小脑小于正常，胸腹腔积液，羊水过多，生后发现多发畸形和全身皮肤水肿，且该孕妇连续3次妊娠均有胎儿水肿表现，前2胎在妊娠30周左右引产，但胎儿染色体及尸体解剖均未发现异常。此次妊娠患儿染色体核型及基因芯片结果亦正常，结合其病史，不除外少见的遗传综合征可能。
4．遗传代谢病：
非免疫性胎儿水肿中有1%~15%的病例可能是溶酶体贮积症[19,20,21]，50多种溶酶体贮积症中只有一组疾病，即Wolman病可引起非免疫性胎儿水肿。溶酶体酶缺陷引起溶酶体内代谢产物堆积，引起细胞肿胀、功能失调、死亡。胎儿期可表现为腹水、小肠壁增厚，肾上腺钙化等[22]。本组资料未发现有遗传代谢病引起的胎儿水肿。大部分溶酶体贮积症是常染色体隐性遗传病，有25%复发率[23]，Wolman病也是常染色体隐性遗传病。
5．血管疾病：
血管瘤（5cm的胎盘绒毛膜血管瘤、畸胎瘤、局部的血管瘤）可引起胎儿水肿，引起胎儿水肿的机制包括红细胞被网掉引起溶血，血小板被破坏引起出血导致失血性贫血。巨大胎盘绒毛膜血管瘤因外周血的动静脉分流，导致心脏排出量增加，引起心脏肥大及心力衰竭、水肿、贫血、羊水过多等。本资料病例9胎盘可见mm×mm×80mm的包快，病理证实为绒毛膜血管瘤。胸腔内的血管瘤罕见，病例1妊娠33.0周胎儿超声提示右侧胸腔无回声区，生后行血管造影增强CT显示存在右侧膈肌血管瘤。先天性膈肌血管瘤的产前表现有羊水过多、胎儿胸水、心脏移位等。此病例提示，如果产前超声提示单侧胸腔积液，应进一步行胎儿MRI检查以除外先天性膈肌血管瘤。胎儿超声或MRI检查可显示先天性膈肌血管瘤，表现为胸腔高回声团块[24]。
6．淋巴管疾病：
（1）原发性淋巴管发育异常：先天性肺淋巴管扩张症可导致乳糜胸和全身性淋巴管扩张综合征。由于肺淋巴及静脉回流受阻引起水肿、呼吸窘迫、乳糜胸、低蛋白血症、肺动脉高压，乳糜胸如果引起纵隔移位，影响静脉回流，可引起心包填塞，引起心功能衰竭，确诊靠病理诊断[25]。本研究病例5患儿生后6个月死亡，虽然没有做肺组织病理检查，但患儿的临床经过非常符合先天性肺淋巴管扩张症的表现，例如：产前胎儿胸腔积液、生后严重呼吸困难、高频呼吸机应用、严重低蛋白血症、乳糜胸、X射线呈现白肺表现，后来出现双侧气胸及婴儿期间质性肺气肿表现。临床上很容易将此患儿诊断为慢性肺疾病，如果产前超声提示有胸腔积液，排除心血管疾病、感染、染色体疾病等因素后应考虑淋巴管因素，可行胎儿MRI检查。先天性肺淋巴管扩张症胎儿MRI可表现为槟榔肺（nutmeglung）[26]。患儿生后表现出进行性呼吸困难、乳糜胸、严重低蛋白血症，提示先天性肺淋巴管扩张症可能，应适时进行肺组织病理检查以明确诊断。生后很快死亡的新生儿要及时行尸体解剖。（2）胎儿水肿也可能是继发性胸导管受损或受阻或肺静脉回流障碍的心脏畸形引起的。
7．特发性水肿：
据文献报道，产前51%~85%的胎儿水肿能发现确切的病因，随着对尸体解剖的接受和染色体检查的推广，产后95%的胎儿水肿能发现明确的病因[27]。其余原因不明的胎儿水肿为特发性水肿。本资料病例3为双绒毛膜双胎之一，另一胎无水肿表现，产前超声未发现脏器结构异常，生后外观无异常，无特殊容貌，产前及生后均未行基因检测，故属原因不明。
二、胎儿水肿的产前特点
超声是诊断胎儿水肿最直接、最有效的方法。本资料中9例病例规律产前检查，超声首次发现胎儿水肿的孕周为25.1~37.0周，平均为（31.3±2.4）周，常规大畸形筛查时（妊娠20~22周）均未发现胎儿水肿。文献报道，胎儿水肿诊断的中位孕周为27周[8]，也说明了胎儿水肿发生偏晚。本组资料中1例于妊娠期发现胎儿单纯的胸腔积液，1例分娩前1天发现胎儿腹腔积液，另外7例妊娠期均通过超声检查发现典型的胎儿水肿超声图像。本组资料中6例患儿产前超声未发现皮肤水肿，生后发现明显皮肤水肿，提示胎儿水肿可能进展非常快。因此，分娩当天最好行超声检查明确水肿程度，以指导是否需要产前或产时抽取胎儿组织间腔积液以减少对肺组织的压迫。
胎儿水肿病因复杂，预后差，病死率高，因此产前诊断非常重要。超声检查一旦发现有胎儿水肿的表现，应详细地进行各系统扫查，且要结合遗传学或其他实验室检查查找病因，根据病因进行针对性的宫内治疗，以提高存活率。本资料10例病例均未行地中海贫血及微小病*B19的相关检查，只有5例行风疹病*、巨细胞病*、单纯疱疹病*、弓形虫检查，5例产前行羊膜腔穿刺染色体检查。测量胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速是诊断胎儿贫血较敏感的方法[28]，本研究病例7产前超声发现大脑中动脉收缩期峰值流速增快，提示贫血。胎儿期水肿原因不明者应在生后进行系统检查，寻找病因，对于诊断不明确的死亡患儿，建议行尸体解剖。
三、治疗及预后
部分胎儿水肿会自行消退，但大部分会逐渐进展，胎儿水肿的围产期治疗非常关键。针对病因的处理各异，母亲洋地*化可控制快速性心律失常，宫内输血可以纠正严重胎儿贫血。病例8为阵发性室上性心动过速，但产前与胎儿窘迫未能明确鉴别，且家属不积极治疗，故未对孕母进行洋地*化处理。病例6未能在产前明确胎儿水肿的病因，病例7诊断贫血时胎龄37周，故均未行宫内输血。如排除结构异常及染色体疾病后，有纵隔移位、胎儿水肿及羊水过多或积液短期内增长迅速者，可采取宫内胸腔穿刺或腹腔羊膜腔分流术，减压后保证肺泡发育及缓解羊水过多。病例5产前行羊膜腔穿刺羊水减量术及胎儿胸腔穿刺术，生后未发生窒息。出生后严重水肿新生儿的复苏比较困难，需进行及时有效的复苏，严重胎儿水肿的产房复苏团队至少需要6~7人[29]。如果没有胎儿水肿的产前超声资料，患儿出生后有明显皮肤水肿、出生窒息且复苏困难时要想到可能有胸腹腔积液，因为皮肤水肿是胎儿水肿最后的表现，所以复苏同时要做相应的辅助检查，必要时胸腹腔穿刺放液以减少积液对心肺的压迫。本组病例只有1例存活，其余9例均死亡。病例8为阵发性室上性心动过速，如家属抢救态度积极是有生存希望的。胎儿水肿的预后与病因、出生胎龄、发现水肿的时间、水肿情况、是否宫内干预等多种因素有关[11,30]。伴有结构异常或染色体异常及遗传代谢病等的胎儿水肿预后不佳。
胎儿水肿原因多样，原因不同，预后也不同。严重胎儿水肿出生时窒息发生率高，且复苏较困难。因此产前可疑胎儿水肿的病例，需积极寻找病因。但是否终止妊娠、如何实施有效的宫内干预及生后复苏措施仍需进一步探讨。
参考文献：（略）
本文编辑：刘菲
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