中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：华晶，韩蕙泽，季颖群
作者单位：医院
(医院)
引用本文：华晶,韩蕙泽,季颖群.慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的评估及处置[J].中国实用内科杂志,,40(10):-.
季颖群，主任医师、教授、博士生导师，现任医院（医院）呼吸与危重症医学科RICU主任。兼任中华医学会呼吸病学专科分会肺栓塞与肺血管病学组副组长，中国医师协会呼吸分会肺栓塞与肺血管病工作委员会副主任委员，主持多项国家级科研项目，获中华医学会二等奖、辽宁科技进步三等奖、大连科技进步二等奖，参编著作8部，发表文章50余篇。
正文如下
慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydiseases，COPD）是一种常见，可预防和可治疗的疾病，其特征是持续的呼吸道症状和气流受限。目前我国大约有1亿COPD患者，患病率约8.6%，造成严重的卫生和经济负担。慢性阻塞性肺疾病急性加重（acuteexacerbationofCOPD，AECOPD）定义为需要额外治疗的呼吸系统症状严重恶化，为COPD患者住院治疗和死亡的主要原因之一。COPD可伴有多种合并症，后者也进一步影响患者预后和死亡率[1-2]。肺栓塞（pulmonaryembolism，PE）是COPD合并静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）中最常见的类型之一，临床研究表明AECOPD患者合并PE约占3.3%~29.1%，因种族、样本、研究设计、实施措施、入组标准不同而存在差异，其中高加索和非裔美国人群高于亚裔；住院患者高于门诊患者；临床分期达Ⅲ期和Ⅳ期者更高危[3-4]。在中国台湾地区，COPD患者伴有PE的发病率高达1.37（/1万人·年），接近非COPD人群发病率的4倍［0.35（/1万人·年）］[5]。尸检数据显示COPD合并PE约占28%~51%，慢性肺源性心脏病患者细小肺动脉血栓或栓塞的发生率高达89.8%[4]。
总之，COPD不仅是PE的独立危险因素（OR2~9）[5]，也是PE预后不良的重要原因，增加了致命性PE发生率和30d死亡率；反之，PE也是COPD预后不良的独立危险因素，导致AECOPD的住院时间延长和死亡率增加[6-7]；二者相互作用并相互影响，因此，重视AECOPD合并PE的早期诊断和规范治疗势在必行。
1 临床评估和诊断流程
1.1 临床可能性评估 PE临床表现多种多样，缺乏特异性，为减少漏诊和误诊，已经研发多种临床预测评分方法，其中Wells评分和修正Geneva评分是临床上较为常用的PE风险评估方式，并适用于AECOPD临床疑诊PE患者的临床可能性评估。Gunen等[8]前瞻性对单中心例AECOPD患者的研究发现，Wells评分对AECOPD合并PE的评估预测价值可能优于修正Geneva评分；程哲等[9]的回顾性研究也表明，Wells评分联合血浆D-二聚体检测对AECOPD合并PE的评估预测价值可能优于修正Geneva评分联合血浆D-二聚体检测，但尚需要进一步大样本的研究数据。对于AECOPD患者临床怀疑PE，建议首先进行上述PE临床可能性评估。
然而，由于COPD急性加重症状无特异性，最常见的呼吸困难加重的症状极易与PE混淆，同时PE与AECOPD的临床表现有许多相似之处，如呼吸困难、胸痛、心悸、右心功能不全等，故二者在临床表现上较难区分。COPD急性加重的原因主要是呼吸道感染（约50%~70%），部分（30%）患者的急性加重并未找到明确的诱发因素，其中PE则是重要因素之一，因此，对于AECOPD患者，如果没有发现明确的呼吸道感染证据，需要考虑PE作为其鉴别诊断之一[10]。另外，Akpinar等[12]研究表明，临床表现为胸膜炎性胸痛、下肢不对称浮肿、肥胖和卧床制动的患者发生PE的风险更高，并且肥胖和下肢不对称浮肿是AECOPD期间发生PE的独立预测因子[3-4]。值得指出的是，与单纯COPD患者相比，COPD合并PE的患者更易发生休克、右心功能不全和NT-proBNP水平升高、且死亡率更高[3-4]，因此，对于感染征象不明显，支气管扩张剂治疗效果不佳，且具有上述临床表现之一的患者，需要鉴别诊断PE。
1.2 血浆D-二聚体水平 检测血浆D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶系统作用下产生的可溶性降解产物，为特异性继发性纤溶标志物。D-二聚体对急性PE的诊断敏感度高达92%~%，特异度约30%~40%，对低度和中度PE临床可能性的患者具有较高的阴性预测价值，并适用于AECOPD患者的诊断评估策略。研究表明，血浆D-二聚体对AECOPD合并PE诊断敏感度、特异度和阴性预测值分别为88.9%、42.5%、94%，即其阴性预测价值更有意义[3-4,11]。AECOPD病理生理过程引起的内皮损伤和高凝状态，可以导致血浆D-二聚体水平升高，Gunen等[8]研究发现，95%的AECOPD合并VTE住院患者血浆D-二聚体水平升高，故易出现假阳性结果。在一项纳入了例AECOPD患者的横断面研究中，AECOPD合并PE患者的血浆D-二聚体水平较单纯AECOPD患者升高，建议AECOPD排除PE的血浆D-二聚体临界值为0.95pg/mL（敏感度70%，特异度71%）[12]。国外研究表明，缺乏明确呼吸道感染症状且血浆D-二聚体升高是AECOPD患者发生PE的重要预测因素（OR=31）[3-4]。目前国内尚缺乏相关研究。
1.3 其他辅助实验室检测
1.3.1 B型利钠肽和（或）N末端B型利钠肽 B型利钠肽（B-typenatriureticpeptide，BNP）和N末端B型利钠肽（N-terminalpro-B-typenatriureticpeptide，NT-proBNP）水平升高，不仅是急性心肌梗死和充血性心力衰竭的血液标志物，同时也是急性PE患者右心室功能障碍的标志，并与肺动脉压力呈正相关[13]，其中，血清NT-proBNP水平升高是发生PE的危险因素，可用于对疑诊PE的非充血性心力衰竭AECOPD患者的辅助评估[3-4]。
1.3.2 血液中单核细胞与大血小板比值（monocytetolargeplateletratio，MLPR） Bialas等[14]研究发现，与单纯AECOPD患者相比，AECOPD合并PE患者外周血MLPR升高明显，其敏感度%，特异度85.7%，提示外周MLPR可能是AECOPD患者合并PE的简便筛选方法之一，但仍需要前瞻性对照研究进一步证明。
1.3.3 红细胞计数、血红蛋白、血细胞比容 COPD患者的长期缺氧可代偿性引起红细胞和血红蛋白増加。COPD伴慢性低氧血症患者中，红细胞增多症患者PE的发生率（39%）明显高于非红细胞增多症患者（11.06%）[3-4]。因此，继发性红细胞增多症对AECOPD合并PE具有一定鉴别和筛查价值。
1.4 确诊检查 CT肺动脉造影（CTPA）是确诊PE的首选检查方法，对于肺动脉血栓的部位、形态、栓塞程度等均具有较高敏感度和特异度，也是AECOPD合并PE的主要确诊手段，但对于危重症患者无法耐受CTPA检查时，床旁心脏超声检查则是较好的诊断方法[11,15]。
核素通气-灌注（V/Q）扫描是PE的重要诊断方法，尤其对亚段及以下PE，然而，由于COPD疾病本身即可影响肺通气和血流状态，使V/Q平面显像在AECOPD合并PE患者的应用受到一定限制，而V/Q断层显像将提高敏感度和特异度[11,15]。
静脉加压超声可发现95%以上近端下肢静脉内血栓，是静脉血栓形成（DVT）的首选诊断技术；心脏超声心动图在提示PE诊断和排除其他心血管疾病方面有重要价值，特别是床旁心脏超声心动图对血流动力学不稳定的AECOPD患者甚至有诊断和排除PE的价值[11,15]。
1.5 诊断策略 年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（globalinitiativeforchronicobstructivelungdisease，GOLD）首次明确指出需要将PE作为AECOPD主要鉴别诊断之一[2]，综上所述，建议采取以下诊断流程（图1）。
（△点击可查看大图）
2 治疗和预防
GOLD指南[2]和我国慢阻肺专家共识[10]指出，AECOPD的治疗目标是尽量减少当前急性加重的负面影响，并预防随后的事件；COPD常合并其他疾病，对预后有显著影响，建议按照常规标准进行合并症治疗。国内外关于PE诊治指南[11,15]明确指出，抗凝是PE的基础治疗，不仅可以有效防止血栓再形成和复发，并能够促进自身纤溶系统溶解已形成的血栓，一旦急性PE诊断明确，则尽早启动抗凝，同时完善危险分层，采取个体化干预策略，包括一般支持、抗凝、溶栓、介入和手术等。如果AECOPD患者合并明确DVT，即可启动抗凝治疗。
2.1 治疗
2.1.1 抗凝治疗 （1）抗凝药物：普通肝素、低分子肝素和华法林目前仍是AECOPD合并PE的主要抗凝药物。直接口服抗凝剂（DOACs）也可用于AECOPD合并PE的治疗，然而，延展期抗凝是否减量以及如何减量尚无数据[3-4,10-11]。（2）抗凝疗程：AECOPD合并PE患者至少需要规范抗凝3个月，LeMao等[16]研究显示，例COPD合并PE患者停止抗凝后年复发率9.1%，而例非COPD合并PE患者停止抗凝后年复发率7.0%，差异无统计学意义。依据ESC指南，AECOPD合并PE停止抗凝后的复发风险属于中等程度（3%~8%）。故建议3个月后继续进行延展期抗凝，同时完善出血风险评估[15]。
研究表明，AECOPD合并PE患者中约2/3血栓栓塞位于亚段肺动脉及以上，余1/3患者血栓栓塞部位在亚段肺动脉以下或微小动脉血栓形成[7]。关于单独亚段PE或微小动脉肺动脉原位血栓形成患者抗凝治疗的获益或风险目前尚未达成共识[17]。由于AECOPD既是PE的独立危险因素，又存在抗凝药物出血的风险，反之，PE是AECOPD患者预后不良的重要因素，因此，建议对AECOPD合并单纯亚段肺动脉及以下血栓栓塞患者，采取个体化抗凝方案，密切评估出血风险，必要时给予适当减量抗凝方案，并仍有待于进一步临床研究探索。
2.1.2 溶栓治疗 PE指南明确指出，急性高危PE推荐溶栓治疗，并适用于AECOPD合并PE患者。另外，COPD作为基础疾病，将进一步影响中高危PE患者对血流动力学的耐受性，并增加药物的出血风险[11,15]。因此，临床医生需要高度重视AECOPD合并PE中高危患者的个体化治疗。Jing等[18]通过对96例血流动力学稳定的AECOPD合并PE患者研究发现，低剂量（IU/d，5~7d）尿激酶可能具有良好效果，包括住院治疗有效率、1年内不良事件发生率和平均复发时间，但仍需要进一步临床研究证实。
2.1.3 介入治疗 对于存在高出血风险的高危PE患者，推荐考虑肺动脉介入治疗；对于存在抗凝禁忌的股静脉以上的下肢近端深静脉血栓形成，可考虑下腔静脉滤器置入（IVC）。Stein等[19]多中心回顾性研究了例血流动力学稳定的AECOPD合并PE患者，结果表明IVC治疗可以使50岁以上患者绝对死亡风险降低2.1%；80岁以上患者死亡率由14.4%降至9.1%，但仍需要进一步临床研究数据。
2.1.4 出血风险 由于AECOPD本身对凝血纤溶系统的影响和高龄患者比例增加，从而导致出血风险增加。有研究发现，PE伴COPD基础疾病患者的7d和30d的病死率、复发率、小出血发生率均高于非COPD患者，差异具有统计学意义，但大出血发生率没有显著差异[3-4]。因此，建议对AECOPD合并PE患者常规进行动态出血风险评估。
2.2 预防 VTE是医院内非预期死亡的重要原因，医院管理者和临床医务人员面临的严峻问题。AECOPD患者是PE的独立危险因素，建议对住院患者进行常规血栓和出血风险评估，以指导血栓预防措施。对AECOPD住院患者进行常规预防抗凝已经广泛应用于西方国家，但由于亚洲人群PE发病率相对低于西方，同时考虑到出血并发症，预防抗凝至今尚未能得到广泛应用。COPD既是PE的血栓栓塞独立危险因素，也是预防抗凝治疗的出血高危因素，故需要个体化预防策略。
2.2.1 评估 Padua评分对AECOPD住院患者VTE血栓风险评估具有较好的预测意义，Padua评分≥4分的住院患者中VTE发生率约11%；而小于4分的住院患者中仅0.3%的患者发生了VTE[3-4]。因此，建议对AECOPD患者常规进行血栓和出血风险评估，以指导预防策略。重度AECOPD可以导致PE死亡率增加69.5%，因此，对于重度AECOPD，特别是入住重症医学病房患者，建议给予预防抗凝治疗（出血低风险）和物理预防（出血高风险）[1,9]。
2.2.2 预防 VTE预防包括物理、机械和药物预防。Fraisse等[20]研究发现，急性失代偿期COPD患者那屈肝素预防抗凝治疗11d，可使DVT发生率降低45%（11.5%vs.28.2%），两组间出血等不良事件发生率无显著差异。因此，对于Padua评分≥4分或者卧床、肥胖、红细胞增多或脱水的AECOPD患者，如果不存在高出血风险，建议住院期间常规给予低分子肝素预防抗凝治疗；对于高出血风险则推荐机械预防。
3 总结
GOLD指南明确指出，PE是AECOPD的常规鉴别诊断之一。AECOPD合并PE诊断策略包括临床可能性评估联合血浆D-二聚体检测后的确诊检查。AECOPD患者合并明确PE（或下肢深静脉血栓形成），如果没有禁忌证，建议立即启动规范抗凝治疗，并依据疾病危险分层和出血风险调整治疗策略。AECOPD患者是PE的独立危险因素，建议对住院患者进行常规血栓和出血风险评估，以指导血栓预防措施。
参考文献（略）
中国实用内科杂志实至名归
用者为尚
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