近日，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了年全球最新癌症负担数据，其中肺癌患者新增万，是男性第一高发癌种。得益于早诊早治的重视、以靶向治疗为主的系统治疗的进步和综合治疗的实施，我国癌症患者的总生存率提高了近10%，其中肺癌约提高了3.6%。但是更长的生存期可能带来更高的远处转移概率。骨骼作为肺癌的高发转移器官之一，骨转移带来的骨相关事件（SREs）可严重影响患者生存质量，带来的痛苦有时远超原发病灶。一旦出现SREs，较低的生存质量使得患者更长的OS似乎变成了一种“诅咒”。基于此，本期将分享一例地舒单抗治疗肺癌骨转移后伴发严重骨痛患者的病例，希望为临床SREs治疗带来新的启发和思考。
本期专家朱敏教授
副主任医师医学博士
医院肿瘤学部肿瘤内科
杜克大学肿瘤中心访问学者
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常委
中国医师协会胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会委员
北京癌症防治学会免疫相关不良事件专委会委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会委员
专注于肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌等恶性肿瘤的精准治疗、各种实体瘤的免疫治疗
基本情况一般资料：患者，男性，65岁。
主诉：确诊右肺腺癌（IV期）7年余、脑转移及骨转移3年余。
现病史：患者于年12月28日行肺CT提示右肺中叶内侧段肿块影，右侧胸膜多发结节伴纵隔、右侧胸腔动脉走形区多发淋巴结肿大，右侧胸腔积液，考虑肺癌伴胸膜、淋巴结转移。后于年1月5日胸水检测中发现腺癌细胞，确诊肺癌。
既往史、个人史、家族史：无特殊。
临床诊断：右肺腺癌（cT3N2M1，IV期）。
治疗经过01屋漏偏逢连夜雨——抗击肺癌时，骨脑增癌灶
（年1月-年8月）
（1）规范化疗抗癌：年1月9日至6月30日行7周期培美曲塞+顺铂化疗，疾病进展。
（2）试验性吉非替尼抗癌年11月15日至12月25日选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸酶抑制剂吉非替尼进行试验性治疗，疾病进展。
（3）精准靶向治疗年2月肺内病灶穿刺提示ALKvatana3+，FISH阴性。遂接受克唑替尼靶向治疗，无进展生存期（PFS）达到2年余。
（4）病情急转直下年3月头颅MRI提示左侧额叶、双侧丘脑、右侧颞叶新发转移（图1）；ECT提示右侧第6后肋转移，右侧后肋骨出现疼痛，NRS评分2-3分。年4月-6月，患者肺部病灶持续进展（图2）。
图1.头颅MRI（-03）
图2.左-04右-06
02欲渡*河冰塞川——遏制肺部病灶，骨痛一路走高
（年8月-年12月）
（1）二代ALK抑制剂稳定肺部病灶但唑来膦酸无力抵抗骨痛加剧年8月1日医院国产二代ALK抑制剂CTI期临床试验，同时予唑来膦酸抑制骨转移。治疗1个月后患者肺部病灶部分缓解（PR），此后每两月复查，疗效评价病情稳定（SD）（图3）。但在整个治疗期间患者肋骨疼痛无明显减轻，并逐渐出现后背部疼痛。
（2）三代ALK抑制剂扭转肺部疾病进展怎奈骨转移持续进展年12月复查肺CT提示病灶增多，增大，右侧胸腔积液（图4）。暂停二代ALK抑制剂，转而参加国产三代ALK抑制剂WX的临床试验。治疗1个月后患者肺内病灶明显缩小，胸腔积液消失，疗效评价PR（图5）。年4月胸腰椎MRI提示多发椎体异常信号，考虑骨转移进展（图6）。在此阶段，患者后背部及肋骨疼痛逐渐加重，NRS评分分别为3-4分、5-6分。
图3.上排-6，下排-9
图4.年12月肺部病灶进展
图5.三代ALK抑制剂治疗1个月达PR
图6.胸腰椎核磁（-4）
02忽如一夜春风来——地舒当关，骨痛退散
（年12月至今）
由于患者骨痛持续加剧，年12月9日起，在三代ALK抑制剂抗癌的基础上，将唑来磷酸更换为地舒单抗（mg，q4w）。调整治疗方案后，患者肺部病灶SD，骨转移病灶SD，骨痛显著缓解。
疗效评价骨痛情况：肋骨的NRS评分由6分显著下降至2分（图7）；后背的NRS评分也由4分下降至2分（图8）。总体而言，患者转移灶骨痛缓解明显。
图7.肋骨NRS评分变化
图8.后背NRS评分变化
骨转移病灶情况：SD（图9）
图9.左列-1，右列-9
实验室检查指标变化趋势：地舒单抗用药期间，患者碱性磷酸酶（图10）、血肌酐（图11）、血钙（图12）波动稳定。地舒单抗药物安全性良好。
图10.碱性磷酸酶
图11.血肌酐
图12.血钙
病例总结本例患者于年12月初诊时已为右肺腺癌晚期，伴有多发淋巴结转移。肺部原发灶抗癌过程波折，先后经过标准化疗、酪氨酸酶抑制剂吉非替尼、一代、二代、三代ALK抑制剂共5种方案，目前仍在接受三代ALK抑制剂维持治疗。总体而言，患者肺部病情虽有反复，但在靶向药物治疗下，整体可控，生存期显著延长，确诊至今已超过7年。而真正使病情变得棘手的是年3月，即患者确诊肺癌后4年余出现的多发骨转移，逐渐增加的骨痛令患者难以忍受。尤其是在应用了传统抗骨转移药物唑来膦酸后，骨痛仍持续加剧，无疑将患者逼入治疗绝境。
最终经讨论及患者知情同意后，年12月患者开始接受地舒单抗治疗，一举扭转了骨痛之殇。患者至今用药1年余，肋骨及后背疼痛显著缓解，目前NRS评分2分，骨转移病灶SD，显示出地舒单抗作为抗骨转移药物的优秀疗效。与此同时，地舒单抗治疗期间，患者碱性磷酸酶水平、血肌酐水平、血清钙水平稳定，体现了舒单抗良好的药物安全性。
专家点评张东教授
主任医师医学博士
医院第二医学中心肿瘤内科主任
中国老年医学学会舒缓治疗分会副主委
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常委
中国老年学和老年医学学会肿瘤心脏病专委会常委
中国生命关怀协会疼痛诊疗专业委员会常委
中华医学会老年呼吸病组委员
北京肿瘤防治学会肺癌免疫专委会副主委
曾获中央及*队保健先进个人
对老年肿瘤尤其是老年肺癌的诊治具有丰富经验
注重老年肿瘤及内科基础疾病的综合治疗
众所周知，在精准诊疗的医疗时代背景下，靶向药物的应用及全身综合治疗水平的提高，我国肺癌患者的总生存期较前显著延长，随之而来的挑战是患者并发症及转移灶的防治。其中，骨骼作为肺癌转移的好发器官，约30%-40%肺癌患者将会发生骨转移[1]。骨转移可引发诸多SREs,如病理性骨折、骨痛、脊髓压迫等，常常导致外科手术、局部放疗、治疗费用的增加、患者生活质量显著下降[2]。虽然骨转移灶本身很少直接导致患者死亡，但其持续存在且不断升级的骨痛已成为了癌症慢病的“诅咒”，使其丧失劳动能力，甚至自理能力。对于这部分患者而言，更长的生存期就意味着更多的“痛苦”。这绝不是临床医生治疗的初衷，也不是患者治疗的诉求。那么患者的出路在哪里？
随着基础研究破解肿瘤骨转移背后的关键机制——依赖于RANKL/核因子κB受体活化因子/骨保护素（RANKL/RANK/OPG）信号通路的破骨细胞活化与成熟[3]，RANKL抑制剂地舒单抗应用而生。作为打破这一恶性循环的靶点，地舒单抗可抑制破骨细胞的形成、生存和功能，从而发挥抗骨转移的作用[4]。目前地舒单抗在国际上已被广泛用于前列腺癌、乳腺癌、肺癌等实体瘤骨转移的治疗[5]。
此前，以唑来膦酸为代表的双磷酸盐类药物一直是临床医生防治肿瘤患者骨转移为数不多的选择之一，近年来，在多项大型临床实验中，地舒单抗的优势逐渐得到体现。无论从首次发生SRE的时间，还是人均出现SRE的次数，都显著优于唑来膦酸[6-9]。其简便的口服给药方式、不受肾脏功能影响的血药浓度及排泄途径，给临床医生和患者双方减负[10]。另外，年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）《肿瘤患者骨健康指南》中指出，地舒单抗预防实体瘤骨病变较唑来膦酸更有效（Ⅰ类证据B级推荐），诊断骨转移病变后应立即开始骨改良药物的治疗，并且持续用于病程始终（Ⅲ类证据）[11]。诸多证据都已表明，RANKL抑制剂地舒单抗骨靶向治疗的时代已经到来，期待更丰富的临床实战经验，使更多肿瘤骨转移患者从中获益。
参考文献
[1].TsuyaA,KurataT,TamuraK,etal.Skeletalmetastasesinnon-smallcelllungcancer:aretrospectivestudy.LungCancer.;57(2):-.doi:10./j.lungcan..03..[2].HarriesM,TaylorA,HolmbergL,AgbajeO,GarmoH,KabilanS,PurushothamA.Incidenceofbonemetastasesandsurvivalafteradiagnosisofbonemetastasesinbreastcancerpatients.CancerEpidemiol.Aug;38(4):-34.[3].MauriziA,RucciN.TheOsteoclastinBoneMetastasis:PlayerandTarget.Cancers(Basel).Jun27;10(7):.[4].TsourdiE,RachnerTD,RaunerM,HamannC,HofbauerLC.Denosumabforbonediseases:translatingbonebiologyintotargetedtherapy.EurJEndocrinol.Dec;(6):-40.[5].YeeAJ,RajeNS.Denosumabforthetreatmentofbonediseaseinsolidtumorsandmultiplemyeloma.FutureOncol.Feb;14(3):-.[6].Lipton,A.,etal."Effectofdenosumabversuszoledronicacidinpreventingskeletal-relatedeventsinpatientswithbonemetastasesbybaselinecharacteristics."EuropeanJournalofCancer53():75-83.[7].Lipton,Allan,etal."Pamidronatepreventsskeletal