前言
放疗是肺部恶性肿瘤患者常用的治疗方式之一，在带来疗效的同时，放疗还常伴随相应副反应。放射性肺损伤即胸部恶性肿瘤放射治疗后的常见并发症，发生率5％～15％，轻者无明显症状，重者可引起肺广泛纤维化，呼吸功能障碍，甚至呼吸衰竭。
在精准治疗时代，放射性肺损伤又有哪些变化呢？本报在此特邀请医院曾昭冲教授，为我们详细介绍了精准治疗时代放射性肺损伤的临床表现、诊断以及治疗，与广大读者共享。
一
定义
放射性肺损伤是肺部受放射的辐射，导致受照射区域肺组织损伤。大部分情况下，患者无不适症状，仅影像学上出现病变。如果放射面积大或照射剂量强，或其他原因，患者出现肺组织的浸润性变化，便会出现相应临床症状，如呼吸困难、干咳、发热等，临床上所指的放射性“肺炎”即出现症状阶段。
二
放射性肺损伤的临床分级
放疗科医生喜欢应用RTOG（北美放射肿瘤协作组）对放射性肺损伤进行临床分级，不仅分级简便，对治疗也有指导作用（见表1）。
表1.RTOG对放射性肺炎或肺纤维化的分级
RTOG分级
表现
轻
影像学有表现，但无症状，或有症状不必用激素
中
影像学有变化，需用激素或利尿剂治疗
重
影像学有变化，需要吸氧
危及生命
影像学有变化，需要呼吸机
三
放射性肺损伤的病理变化
放射性肺损伤通常分为5个阶段，这些阶段有时或许互相重叠，无明显界限。根据放射性肺损伤的转归，依次可分为接触期、潜伏期、急性渗出期、间期和纤维化期。射线导致肺部这些变化的发生率及严重程度受到许多因素影响，如放射剂量、分割次数、放射面积、结合抗肿瘤药物与否、肺功能情况和年龄等。
1
接触期
指放疗后几小时至几天内，此时表现为粘膜充血、白细胞浸润、毛细血管通透性增加和水肿，紧接出现渗出性肺泡炎、气管支气管渗出增加和肺泡上皮、毛细血管上皮退行性变。这时期患者都无症状，除非是支气管内肿瘤水肿引起气道阻塞，产生呼吸窘迫。短疗程的糖皮质激素可以缓解此期。
2
潜伏期
常规分割放疗几周，此时支气管上皮的杯状细胞增多而纤毛功能活动减少，导致渗出液粘稠不易排出（见图1）。
3
急性渗出期
一般发生在放射治疗后２个月，表现为肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞肿胀、空泡形成和脱皮。毛细血管内皮细胞受损引起微血管狭窄和血栓形成，渗出液富含蛋白质，渗漏到肺泡，与肺泡脱落的上皮掺杂形成一层透明膜，阻碍肺泡进行气体交换。所谓的放射性“肺炎”就是指这一时期放射诊断学上的表现。可以发现Ⅱ型肺泡细胞增生和细胞形态上不典型改变，肺泡壁有纤维母细胞浸润（见图2）。
注：图2A来自ParkKJ,etal.Radiographics;20:83-98
4
间期
肺泡内渗出物不断机化，纤维母细胞产生的胶原纤维沉积和水肿存在，导致肺泡周围间隙组织增厚。如放射损伤不重，其间隙及肺泡的渗出物得到吸收，透明膜被溶解，肺泡和支气管上皮退化、毛细血管内皮增生，正常的组织结构和功能或许完全恢复（见图3）。
5
纤维化期
如果损伤较重就不可能完全恢复，逐步形成纤维化，这时透明膜和间质水肿被沉积的纤维组织所取代。由于胶原纤维不断沉积，纤维化越重，肺泡壁越厚，血管内膜下纤维化，肺泡腔变窄。有的患者出现肺组织收缩，与胸膜粘连和肺门疤痕，引起牵拉的表现。纤维化的结果使肺功能下降，这一结果标志肺纤维化期。肺纤维化通常发生在放疗结束后的６～９个月（见图4）。
上述的病理特征并非仅限于放射损伤，透明膜出现、Ⅱ型肺泡细胞不典型增生和血管硬化在其它情况也会发生，如果这些变化贯穿在一起并发生在放射野内才是放射损伤所特有。
四
放射性肺损伤的临床表现
大部分患者通过放射诊断学检查便可以诊断为放射性肺损伤，临床上并无任何症状，放射性肺损伤的症状发生率仅占胸部放射治疗患者的5～15%。一旦出现症状，通常是放疗结束后2～3个月。发生较早者可以在放疗开始后２周或发生较迟者可以在放射治疗结束后6个月，均属个别病例。放射剂量与出现放射性肺损伤的时间有如下规律：接受常规分割40Gy后8周便会放射性肺损伤的放射学表现，每增加10Gy，放射性肺损伤提前1周出现。依据这一规律，症状提前者提示放射性肺损伤严重和病期延长。放射性肺损伤急性期长短可以短至1周，长达9个月。
1
症状
放射性肺损伤的首发症状是呼吸困难，此症状常是隐匿性的，仅感劳累，以后才逐步产生呼吸困难，严重程度可以达到呼吸窘迫。咳嗽亦是最早的症状，表现为刺激性干咳，以后才会咳出少量痰，很少出现痰中带血或咯血。如在病程的早期，应寻找咯血的其它原因，但在病程的后期可以大量咯血，属于迟发性放射反应。放射性肺损伤常出现低热，对放射损伤较重者可以高热，为弛张热，伴有全身乏力，胸痛不是放射性肺损伤的症状，应该排除由于肋骨骨折、胸膜改变或剧烈咳嗽导致。胸闷也是放射性肺损伤的症状。
2
体征
很少发现有意义的体征。放射野体表皮肤的变化，包括色素沉着、皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张。这些变化的严重程度、范围与放射性肺损伤的发生率无相关性，与放射性肺损伤的位置有联系。肺部听诊有湿性啰音和胸膜摩擦音，严重者有呼吸困难、紫绀和呼吸急促表现，但不常见。放射性肺损伤出现肺源性心脏病，提示预后不良。
3
辅助检查
影像学表现
（１）胸片
胸部X光片是诊断放射性肺损伤最主要的手段，这是由于临床症状与体征没有特异性且阳性表现不多。X光片的表现是在放射野内肺实质弥漫浸润样改变，呈毛玻璃样，纹理不清（如图3A），如果放射野是纵隔区，纵隔的轮廓变得模糊（如图5D）。放射性肺损伤后期的表现有结节样浸润和实变。
图5来自ParkKJ,etal.Radiographics;20:83-98
（２）CT
CT是用于诊断放射性肺损伤的好方法。放射性肺损伤CT上的表现有如下四种形式：
a．毛玻璃样的变化提示肺泡炎和早期间质性肺炎（如图2A）。
b．均匀实变提示间质性肺炎伴肺泡上皮细胞脱落和肺泡内富含蛋白的渗出液（如图3B）。
c．放射性肺纤维化的早期表现是在放射野内分散的实变（图6E，7E）。
d．放射性肺纤维化后期表现为整个放射野实变（图4A，7F）。
CT诊断放射性肺损伤较胸片准确且早，并发现胸平片有些难于发现的变化，但胸片费用少，一张胸片就能看出胸腔的全貌，简单易行。因此，胸片仍是诊断放射性肺损伤和肺纤维化的首选方法，而CT只是用于某些特殊情况如肿瘤是否复发。
肺功能及动脉血氧检查
放射性肺损伤的潜伏期未能发现肺功能下降。渗出期一开始，由于气体弥散功能下降，受损区域低灌注等。换气能力下降，动脉血轻度乏氧，但不引起高碳酸血症。这与肺实质病变和通气灌流比例失调相一致，出现动静脉瘘。这种情况可以持续几年，以后逐步好转。
放射性肺纤维化期肺活量减少，潮气量下降，呼吸次数增多，呼吸道阻力无明显变化。
实验室检查
实验室检查对放射性肺损伤的诊断无意义。末梢血可以出现多形核白细胞，血沉增加。血清KL-6抗原是由肺泡Ⅱ型细胞和支气管上皮细胞衍生的一种物质。间质性肺炎可以使KL-6抗原升高，临床研究发现放射性肺损伤KL-6亦升高。
五
精准放疗时代的放射性肺损伤特点
二维放疗时代，放射性“肺炎”发生率高，影像学变化和放射野形状一致（见图5），临床上容易诊断。三维适形放疗时代，多野放疗，放射性肺损伤的形状变为不规则，损伤范围相对较广，放射性“肺炎”的发病率并无明显下降。如今，放射治疗进入精确时代，既有三期肺癌的常规分割放疗（见图6），也有早期肺癌患者的立体定向放疗（见图7），放射性肺损伤比较局限，放射性“肺炎”发病率显著下降，无明显临床症状的肺损伤较多见，因此，需要了解其影像学的变化，并与肿瘤复发鉴别。
图8为Ⅲ期肺腺癌患者接受同步放化疗，其放射性“肺炎”出现较早、较重，范围在20Gy的等剂量曲线内，和图6患者比较，同步放化疗者肺部的耐受剂量显著低下。
同时，肺癌的精准药物治疗时代，靶向药物、免疫药物和放疗联合，会加重放射性肺炎的发生。有时候这两种类型的药物单独使用，也会出现间质性肺炎，必须懂得鉴别。图9患者是口服厄洛替尼和立体定向放疗同步进行，放射性肺损伤加重，和图７的患者比较，损伤范围从36Gy扩大到20Gy，提示肺的放射耐受性降低，放射敏感性提高。
图10是放疗后结合免疫治疗，其双肺间质性炎症散在，范围广，不是集中在放射野内，因此，其炎症和放疗无关，是免疫治疗相关性肺炎，鉴别诊断放射性肺炎和免疫性肺炎非常重要性，一旦确诊免疫治疗相关性肺炎，必须立刻停止免疫治疗药物。
六
放射性肺损伤的诊断步骤
首先应了解哪些因素易产生放射性肺损伤。放射剂量是最主要因素，表现为总剂量、每次分割剂量和放射野大小。对单侧放射，30Gy以下的常规分割几乎不出现放射性肺损伤，30～40Gy可能会出现放射性肺损伤，大部分放射性肺损伤患者的放射剂量在40Gy以上。乳癌、肺癌、淋巴瘤患者接受胸部放疗，出现放射性肺损伤的概率为5%～15%。还有其它因素增加放射性肺损伤的发生率，例如化疗药物和放射增敏剂。突然中断皮质激素应用亦是增加放射性肺损伤的因素之一。肺功能差者也容易患放射性“肺炎”。因此，对接受胸部放射治疗者，其放疗剂量超过40Gy，都应警惕出现放射性肺损伤可能，特别是有上述易感因素。胸部放射检查是诊断放射性肺损伤的主要依据，特别是与放疗前胸部影像比较，加上肺浸润灶与放射野某一剂量曲线形状相一致，准确率达到85%。如果胸部影像片无特征性表现，应做痰涂片和培养，排除感染，最后考虑做支气管镜检查。
七
鉴别诊断
精准放疗时代的放射性肺损伤形态不再是有规则的放射野，但是，其病变范围分布仍和某一等剂量曲线一致。如图6-9所示，分别是50Gy/20次，40Gy/5次，20Gy/20次，20Gy/5次。诱导放射性“肺炎”的剂量范围跨度很大，这受多种因素影响，如化疗药物，靶向药物等，正因为有明确的剂量范围，可作为鉴别诊断的主要依据。
1
放射性“肺炎”和感染性肺炎的鉴别
放射性“肺炎”和感染性肺炎很难鉴别。对肺放射治疗患者，出现发热和肺部浸润性改变，有75%～90%患者属于感染性肺炎，但是有相当一部分接受胸部放射治疗的肿瘤患者例外，放射性“肺炎”就是这部分例外患者最突出的例子。
临床医生诊断患者为放射性“肺炎”是基于如下基本原则：①病史和临床表现②患者的免疫状况③发病的特点及病情进展④CT的变化情况⑤参考辅助检查结果。
首先应对患者的痰涂片做革兰染色和病原菌培养。如果革兰染色和痰培养提示有细菌感染，应立即做抗生素药敏试验。在药敏结果出来前，给经验性抗生素治疗，抗生素的使用应覆盖*团菌、支原体、衣原体、链球菌和流感嗜血杆菌等。
支气管镜检查可以较快得到肺部浸润性病灶的性质，包括支气管肺泡灌洗、刷检和经支气管肺活检，了解气管、支气管病变情况和获取标本。
对于症状严重、肺浸润灶播散迅速、其它检查无法确诊者才考虑开胸肺活检。
2
其他肺部病变的鉴别
肺癌、食道癌、乳腺癌等患者接受放疗的同时，需要接受化疗、靶向药物治疗或免疫治疗，更容易出现间质性肺炎，或加重放射性“肺炎”的临床症状。抗生素、抗心律失常等药物亦会出现间质性肺炎。临床上偶有肺动脉栓塞、瘤性淋巴管炎等少见情况，经验不足的医生会误认为放射性“肺炎”。放射性肺纤维化需要和肿瘤复发鉴别。只要认真询问病史和胸部的CT检查，都不难做出鉴别诊断。
八
治疗
一旦诊断放射性“肺炎”，视临床严重程度而定。如症状轻微，可予卧床休息、止咳和解热。如果症状严重，放疗科医生需要邀请呼吸科医生会诊，多学科治疗。目前推荐使用每日60mg强的松，直到症状改善。一经治疗，呼吸困难和发热最快在24～48小时缓解，但大部分在一周左右缓解，而肺部影像学改善需要7～14天。症状改善后应预防复发，强的松应继续使用4周，但应排除伴有感染。
作者
曾昭冲（医院放疗科）
编辑郝冉（中国医学论坛报）
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