抗水通道蛋白4（AQP4-IgG）视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是罕见的特发性自身免疫性疾病，通常表现为视神经炎（ON）、长节段横贯性脊髓炎（LETM）和脑干综合征。NMOSD的患病率为（0.5~4）/10，，其中3％~25％的NMOSD为副肿瘤性视神经脊髓炎谱系疾病（PNNMOSD）。特发性NMOSD（INMOSD）和PNNMOSD好发于女性，但PNNMOSD在老年患者中通常表现为脊髓或脑干受累。曾有少量关于恶性肿瘤（多数为乳腺癌或肺癌）和良性肿瘤（单克隆丙种球蛋白病）相关的PNNMOSD的病例报道。目前，关于PNNMOSD的治疗方法尚无共识（仅手术切除或手术结合慢性免疫抑制治疗）。本文介绍了3例新发PNNMOSD的病例，患者在人口统计学、临床特征、原发肿瘤、长期治疗和预后方面各不相同。对50岁以上或表现为脊髓/脑干病变的患者我们建议诊断NMOSD时都应始终考虑副肿瘤病因。本研究的发现增加了PNNMOSD现有证据，并提高了大家对该病的认识。本文强调了临床医生在诊断NMOSD时识别肿瘤症状和体征的重要性。
Part1
研究背景
副肿瘤（PN）综合征是恶性肿瘤罕见的临床表现，由肿瘤引发的免疫反应导致。PN综合征可分为典型和非典型综合征，两者需要进行准确的鉴别诊断。NMOSD是中枢神经系统自身免疫性疾病，与抗水通道蛋白4相关。NMOSD的临床表现为视神经炎（ON）、长节段横贯性脊髓炎（LETM）和脑干综合征。NMOSD通常是特发性的（idiopathicNMOSD，INMOSD）。然而，最近报道的副肿瘤性视神经脊髓炎谱系疾病（PNNMOSD）病例符合非经典PN综合征的定义。INMOSD和PNNMOSD都主要累及女性，但PNNMOSD在男性中发病率也稍高。此外，PNNMOSD患者的发病年龄较INMOSD更大（平均年龄50岁vs39岁），并多表现为脊髓或脑干病变。PNNMOSD最常见于乳腺癌，但是在其他肿瘤中也曾被报道。建议对患有LETM或表现为恶心、呕吐的老年患者进行肿瘤筛查。本文报道了3例新诊断的PNNMOSD病例。
Part2
病例介绍
病例1患者，62岁，白人女性，既往有高血压病史，表现为顽固性呕吐和右侧偏瘫。头颅MRI提示脑干和高位颈髓异常高信号。神经系统查体提示构音障碍、四肢无力伴感觉丧失以及括约肌功能障碍。脊髓MRI证实为炎性病变，从脑干到脑后区严重水肿、明显强化，并伴有重度的颈椎间盘退变（图1）。脑脊液检查显示，白细胞计数少量增加、蛋白浓度增加和寡克隆带。风湿病筛查、血清和脑脊液神经肿瘤抗体以及神经元表面抗体均为阴性。AQP4-IgG呈阳性。视觉诱发电位正常。血液检查提示，淋巴细胞减少、正细胞正色素性贫血和IgGλ单克隆丙种球蛋白[IgG23.2g/L（范围~mg/dL）]。琼斯蛋白尿及免疫球蛋白游离轻链均正常，骨髓活检表达CD19-、CD56++、CD81-的异常浆细胞，但仍在正常范围内（10%）。全身电脑断层扫描排除任何实体肿块。静注类固醇治疗和血浆置换开始症状即得到初步改善，4个月后，其临床症状和影像学表现均进一步改善，并开始接受甲氨蝶呤治疗。血液学检查随访仍在进行中，在诊断单克隆丙种球蛋白病6个月后，患者的血清IgG升高至33.6g/L。
图1病例1的脊髓MRI矢状位。T2加权像显示从延髓最后区到背侧的高信号病变伴重度水肿、重度椎间盘退行性病变
病例2患者，79岁，白人女性，患有风湿性多肌痛和高血压，表现为缓慢进展的步态障碍伴左腿阵发性肌张力障碍。首次脊髓MRI检查结果呈阴性。6个月后，患者出现四肢瘫痪、左侧肢体持续性肌张力障碍、锁骨以下感觉丧失和括约肌功能障碍。第二次脑脊髓MRI显示，从C1延伸至C5的病变，伴有强化和轻度脑室周围胶质增生（图2）。脑脊液检查显示白细胞和蛋白质少量增加。脑脊液和血清中自身免疫性疾病相关抗体筛查均为阴性。血清AQP4-IgG抗体结果呈阳性。患者接受了静脉注射类固醇和免疫球蛋白治疗，但临床症状改善不明显。因呼吸功能障碍病情迅速恶化，缺氧，并出现血尿。全身CT检查显示，子宫有一巨大肿块伴强化及广泛的盆腔和肠道侵犯。由于患者的临床症状迅速恶化和Karnofsky功能状态评分较低（10％），未行有创腹部手术。几周后患者死亡，未行尸检。
图2病例2的颈椎矢状位MRI。T2加权像显示从C1延伸到C5的高信号病变
病例3一名46岁的白人女性出现眼部疼痛及右眼视力下降。3个月前，患者曾主诉头痛、低热和眼部疼痛，2周后自然缓解。2个月前，患者出现顽固性恶心，检查（包括胃镜检查）后未确诊。患者自诉曾接触过甲醛和戊二醛，否认吸烟史。神经系统检查显示，右眼视力丧失、眼底正常。头颅MRI显示右侧视神经钆强化及白质、皮质病变。视觉诱发电位示右侧传导减慢。风湿病和感染指标筛查、神经肿瘤、GQ1b和神经元表面抗体以及脑脊液分析均正常，未见寡克隆带。血清AQP4-IgG呈阳性。患者静脉注射类固醇后完全康复。她从未主诉任何呼吸系统症状，但常规X线检查发现左肺结节性病变，并经CT证实。手术切除后病理组织学检查证实为肺癌IIIb期，随后患者接受化疗。18个月后随访CT和MRI检查结果均为阴性。
Part3
讨论
以上病例具有独特性，突显了AQP4-IgGPNNMOSD的异质性。PNNMOSD好发于老年女性，但病例3为一名年轻女性，表现为孤立性ON，可能会被误诊为特发性炎症性疾病，特别是临床孤立综合征。但恶心和呕吐症状的出现有助于怀疑NMOSD，尤其是在病例3中，PNMOSD比INMOSD更具有代表性。此外，研究还报道了另外2例老年病例，其中病例2患者为79岁，是已知报道中的年龄最大的女性。病例3是第二例PN相关性单侧孤立性ON，也是唯一完全恢复的ON患者。对于NMOSD，视力丧失、单侧发病和良好的预后少见，此外，其他报道的病例严重ON一般治疗反应不佳。病例2表现为单侧肌张力障碍，是LETM的前驱征象。据我们所知，虽然阵发性肌张力障碍被描述为LETM恢复晚期的表现，但先前报道的PNNMOSD尚无这种表现。迄今为止，2年内只有不到40例伴恶性肿瘤PNNMOSD的病例报道，其中最常见的是乳腺癌或肺癌。病例2中老年患者所伴随罕见的肿瘤——宫颈癌仅在1例青年PNLETM患者中被报道。病例1表现为单克隆丙种球蛋白病和多发性骨髓瘤进展的中等风险，因此不符合副肿瘤综合征欧洲诊断标准。单克隆丙种球蛋白病在老年患者发病率为3%。根据寡克隆蛋白的大小（或15g/L）、类型（IgG/IgA和M）、骨髓浆细胞数（或10%）和免疫球蛋白游离轻链比例，可将其分为低、中、高恶性分化。此外，作为终末器官的损害，需要进一步筛查贫血、肾功能不全、骨骼病变和高钙血症。病例1无单克隆丙种球蛋白病病史，诊断为不明原因贫血和NMOSD。此患者的单克隆丙种球蛋白为23.2g/L，但在骨髓活检中的异常浆细胞百分比较低，20年恶性进展的绝对风险为20%，随访6个月时血清IgG升高为33.6g/L。尽管如此，在诊断单克隆丙种球蛋白病时，鉴别稳定和进展单克隆丙种球蛋白病仍非常困难，因此必须严格随访以阻止恶性演变。此外，以前有报道称单克隆丙种球蛋白病与PNNMOSD有关，尤其是在老年人中，可能是由肿瘤触发自身免疫反应所致。维持恶性肿瘤与NMOSD之间因果关系的特征如下：中枢神经系统内外水通道蛋白的生物学功能、肿瘤标本上存在免疫反应性，以及癌症术后临床症状的缓解和AQP4-IgG转阴。水通道蛋白是一组跨膜通道蛋白，也参与细胞生长和迁移，不仅在中枢神经系统，在肾脏、胃、气道、骨骼肌、腺上皮中也有表达。AQP4的另一种剪接异构体（不含N端残基1-22）有利于细胞外渗和迁移，显示出对肿瘤生长转移潜能的潜在影响。通过组织芯片分析，肿瘤细胞中AQP4表达的检出率约为3％的，并且标本上的AQP4免疫反应性已得到证实，特别是在乳腺癌和肺癌中，但在某些肿瘤细胞（如卵巢细胞）中通常并不表达AQP4。NMOSD患者中的这些关联进一步支持了肿瘤细胞与中枢神经系统之间自身免疫交叉反应的假说。然而，癌变的分子基础因细胞类型而异，例如，胃细胞通常表达AQP4，但在癌变过程中，AQP4减少，PD-L1表达升高。Sudo等人报道了1例AQP4免疫反应和PD-L1均为阴性的NMOSD和胃癌，这表明在癌变过程中异位“未保护”的AQP4可能是产生抗体的新抗原。不同组别不仅在肿瘤表面有表达，而且肿瘤切除后血清AQP4的阴性也支持了这两者间的因果关系。最后，我们发现治疗反应和预后差异较大，与肿瘤类型和分期密切相关。病例1与良性但无法解决的情况有关，尽管表现严重，但恢复良好，因此开始接受免疫抑制治疗。尽管脊髓病变波及节段较短，病例2因晚期肿瘤，急性期治疗恢复差，预后不良。病例3接受了及时的肿瘤切除和化疗，激素治疗后完全康复。之前的病例报道强调患者的预后取决于肿瘤特征、抗肿瘤治疗和合并症。Cai报道了肿瘤切除后（晚期乳腺癌除外）的阳性结果，且神经系统复发与转移复发同时存在，这表明可能需要长期免疫抑制治疗。Sepulveda等人报道了PNNMOSD和INNMOSD对免疫疗法的反应相似，尤其是对类固醇药物，但由于肿瘤相关原因，PNNMOSD死亡的患者更多。鉴于肿瘤患者的长期安全性相关问题，长期免疫抑制疗法尚存争议。如前所述，NMOSD尤其是PNNMOSD是两种罕见的疾病；PNNMOSD的患病率因病例系列而异。在Pittock等人进行的一项关于NMOSD的大型病例报道中，PNNMOSD的患病率为27％，而在Sepulveda和Beauchemin的报道中PNNMOSD的患病率分别为3％和7％。据—年东部和西部皮埃蒙特大区机构报道，PNNMOSD的发病率分别为25％和5％。总之，本研究的病例虽然有一定的局限性，但表明了PNNMOSD表型的异质性，提高了人们对PNNMOSD的认识。参考文献VirgilioE,VecchioD,VercellinoM,etal.Paraneoplasticneuromyelitisopticaspectrumdisorders:acaseseries.NeurolSci.Jan28.
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