TreatmentofHighlyDrug-ResistantPulmonaryTuberculosis.
ConradieF,DiaconAH,NgubaneN,HowellP,EverittD,CrookAM,MendelCM,EgiziE,MoreiraJ,TimmJ,McHughTD,WillsGH,BatesonA,HuntR,VanNiekerkC,LiM,OlugbosiM,SpigelmanM;Nix-TBTrialTeam.
NEnglJMed,,(10):-.
doi:10./NEJMoa.
PMID:
目的
评价适用于广泛耐药结核病（extensivelydrug-resistanttuberculosis，XDR-TB）和耐多药结核病（multidrug-resistanttuberculosis，MDR-TB）患者的全口服短程化学治疗方案的有效性和安全性的临床试验。
方法
这项研究即普托马尼与贝达喹啉和利奈唑胺联用的临床试验，简称Nix-TB。该研究评价了方案的安全性、不良反应、疗效和药代动力学。Nix-TB是一项在3个中心进行的单臂临床试验，纳入XDR-TB患者和治疗无效或因不良反应而停用二线治疗方案的MDR-TB患者。所有患者均接受26周全口服治疗，每日用药，如果第16周时的培养结果呈阳性，则可选择将治疗延长至39周。≥14岁的患者可纳入本研究。纳入标准包括筛选前3个月内的培养或分子检测证实患者为XDR-TB或MDR-TB患者，表型或基因型检测证实耐药。纳入的MDR-TB患者，前≥6个月期间有治疗无效史，或者因不良反应导致不能继续使用二线药物史。
患者接受以下药物口服治疗：贝达喹啉，mg/次，1次/d，治疗2周，之后mg/次，3次/周，治疗24周；普托马尼，mg/d，治疗26周；利奈唑胺，1mg/d，治疗26周，并根据利奈唑胺不良反应发生情况调整剂量。痰菌检测分别在筛选期，第1、2、4、6、8周，之后每月1次，直至第26周。之后是随访的第1、2和3个月，接下来每3个月1次，直至第24个月。进行利福平、异烟肼、链霉素、乙胺丁醇、莫西沙星和卡那霉素的药物敏感性试验，以及用于进行配对全基因组测序。安全性评估包括常规心电图检查、血液检查、视力和色觉评估、周围神经病评价。
主要终点是不良结局的发生率，不良结局的定义为治疗失败或疾病复发。在治疗结束后6个月时培养结果呈阴性，并且未被归类为不良结局，则认为患者有良好结局。次要终点包括发生不良结局的时间，以及痰菌转阴的时间。痰菌转阴的定义为间隔至少7日采集的至少2份连续样本的培养结果呈阴性。
结果
年4月至年11月，例患者被纳入本研究，44例患者接受利奈唑胺mg/次、2次/d的治疗，其余65例接受1mg/d的治疗。治疗期间培养结果呈阳性的2例患者（1例在第4个月，1例在第5个月）的治疗期延长3个月。共有11例患者（10%）治疗失败，其中7例死亡（治疗期间6例，随访期间1例，不明原因），98例患者（90%；95%可信区间，83%～95%）治疗成功。81%的患者发生周围神经病变，48%的患者发生骨髓抑制，不良反应较常见，常导致剂量减少或药物中断，但可以控制。
2例分离株的贝达喹啉最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration，MIC）为2μg/ml，1例分离株的贝达喹啉MIC为4μg/ml，其余贝达喹啉和利奈唑胺在基线时的MIC均低于或等于世界卫生组织建议的敏感临界浓度（两者均为1μg/ml）。所有分离株基线时的普托马尼MIC均≤1μg/ml。所有菌株培养阳性时间的中位数为29d（范围为20～40d）。
治疗结束后6个月，11例患者（10%）有不良结局，包括7例死亡（治疗期间6例死亡；随访期间1例不明原因死亡，研究者认为与结核病或药物无关），1例在治疗期间撤回知情同意，2例在随访期间复发，1例失访。良好结局患者98例（90%）。2例患者复发，对该2例患者分离株进行全基因组测序证实，1例患者复发菌株为治疗前的原致病菌，但其中1个核苷酸多态性导致贝达喹啉耐药基因Rv突变，从基线时的野生型变为后期分离株的-insG突变体，最终导致贝达喹啉MIC升高（4μg/mL，而基线时为0.5μg/ml）。我们未获得第2例复发患者的基线分离株，因而无法进行检测，但对后期分离株进行了分析，结果表明分离株对所有3种研究药物均敏感。
88例患者（81%）发生周围神经病变，大部分为轻至中度，发生病变中位时间为3个月。利奈唑胺mg/次、2次/d和1mg/次、1次/d的治疗结果相似。血液和淋巴系统疾病占第2位，52例（48%）发生骨髓抑制，其中40例（37%）发生贫血，大部分贫血发生在前2个月治疗期间。同时感染人类免疫缺陷病*（HIV）和未感染HIV的患者治疗结果相似。
17例患者转氨酶升高。其中2例丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高超过正常范围上限的3倍，且直接胆红素和总胆红素升高超过正常范围上限的2倍，后中断治疗。8例患者因肝脏不良事件中断治疗，改善后继续接受治疗并完成整个26周的治疗。
Q-T间期最大平均增幅为第16周时的10ms，无患者Q-T间期超过ms。
除1例患者治疗中断时间超过本研究允许的连续35天，所有存活患者均完成26周治疗（其中2例延长至39周）。无患者永久性停止治疗。治疗期间，大多数患者曾将利奈唑胺减量或中断用药，有16例患者（15%）在未中断用药且未减量的情况下，以1mg/d的总剂量完成了26周利奈唑胺治疗。
讨论
该项研究表明，尽管XDR-TB和复杂的MDR-TB治疗效果差，但本项研究使用3种口服药物组成了26周的治疗方案，成功率为90%，这与敏感结核病治疗成功率相似，复发率低，且大部分患者耐受该方案并完成了整个治疗。
Conradie等年3月发表的文章对Nix-TB研究进行了补充，在Nix结核病研究中，90%的耐药结核病患者获得了成功治疗，但5.3%的基线结核病培养阳性患者（57例患者中的3例）对贝达喹啉产生了耐药性，MIC高于临界浓度。在对接受贝达喹啉治疗的耐药结核病患者进行的实践研究中发现，当MIC接近临界浓度时，5.4%（5/92）的基线培养阳性患者的贝达喹啉耐药基因Rv发生突变。其他25例患者中有3例当MIC接近药物临界浓度时，与治疗失败有关。但遗憾的是，Nix结核病研究的作者没有说明基线时对贝达喹啉耐药的患者是否比基线时没有对贝达喹啉耐药的患者预后更差。在该项研究中，1.7%（5/）的患者出现了贝达喹啉耐药，另有其他研究显示，3.3%（4/）出现了贝达喹啉耐药。但MIC和基因组测序将有助于预期治疗结局。
81%的患者报告了周围神经病变，尽管是轻微的，但仍影响了部分人群的用药，这与高剂量利奈唑胺是相关的。基于此，Nix-TB的第2项研究——ZeNix-TB研究（临床试验编号：NCT）结果就显得更有意义，其中患者被分配接受不同剂量的利奈唑胺方案组中。这项研究预计将在1～2年内得到结果，从而为世界提供更有意义的治疗方案指导。
翻译：聂文娟
校审：初乃惠
注：除非特别声明，本
TreatmentofHighlyDrug-ResistantPulmonaryTuberculosis.
ConradieF,DiaconAH,NgubaneN,HowellP,EverittD,CrookAM,MendelCM,EgiziE,MoreiraJ,TimmJ,McHughTD,WillsGH,BatesonA,HuntR,VanNiekerkC,LiM,OlugbosiM,SpigelmanM;Nix-TBTrialTeam.
NEnglJMed,,(10):-.
doi:10./NEJMoa.
PMID:
目的
评价适用于广泛耐药结核病（extensivelydrug-resistanttuberculosis，XDR-TB）和耐多药结核病（multidrug-resistanttuberculosis，MDR-TB）患者的全口服短程化学治疗方案的有效性和安全性的临床试验。
方法
这项研究即普托马尼与贝达喹啉和利奈唑胺联用的临床试验，简称Nix-TB。该研究评价了方案的安全性、不良反应、疗效和药代动力学。Nix-TB是一项在3个中心进行的单臂临床试验，纳入XDR-TB患者和治疗无效或因不良反应而停用二线治疗方案的MDR-TB患者。所有患者均接受26周全口服治疗，每日用药，如果第16周时的培养结果呈阳性，则可选择将治疗延长至39周。≥14岁的患者可纳入本研究。纳入标准包括筛选前3个月内的培养或分子检测证实患者为XDR-TB或MDR-TB患者，表型或基因型检测证实耐药。纳入的MDR-TB患者，前≥6个月期间有治疗无效史，或者因不良反应导致不能继续使用二线药物史。
患者接受以下药物口服治疗：贝达喹啉，mg/次，1次/d，治疗2周，之后mg/次，3次/周，治疗24周；普托马尼，mg/d，治疗26周；利奈唑胺，1mg/d，治疗26周，并根据利奈唑胺不良反应发生情况调整剂量。痰菌检测分别在筛选期，第1、2、4、6、8周，之后每月1次，直至第26周。之后是随访的第1、2和3个月，接下来每3个月1次，直至第24个月。进行利福平、异烟肼、链霉素、乙胺丁醇、莫西沙星和卡那霉素的药物敏感性试验，以及用于进行配对全基因组测序。安全性评估包括常规心电图检查、血液检查、视力和色觉评估、周围神经病评价。
主要终点是不良结局的发生率，不良结局的定义为治疗失败或疾病复发。在治疗结束后6个月时培养结果呈阴性，并且未被归类为不良结局，则认为患者有良好结局。次要终点包括发生不良结局的时间，以及痰菌转阴的时间。痰菌转阴的定义为间隔至少7日采集的至少2份连续样本的培养结果呈阴性。
结果
年4月至年11月，例患者被纳入本研究，44例患者接受利奈唑胺mg/次、2次/d的治疗，其余65例接受1mg/d的治疗。治疗期间培养结果呈阳性的2例患者（1例在第4个月，1例在第5个月）的治疗期延长3个月。共有11例患者（10%）治疗失败，其中7例死亡（治疗期间6例，随访期间1例，不明原因），98例患者（90%；95%可信区间，83%～95%）治疗成功。81%的患者发生周围神经病变，48%的患者发生骨髓抑制，不良反应较常见，常导致剂量减少或药物中断，但可以控制。
2例分离株的贝达喹啉最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration，MIC）为2μg/ml，1例分离株的贝达喹啉MIC为4μg/ml，其余贝达喹啉和利奈唑胺在基线时的MIC均低于或等于世界卫生组织建议的敏感临界浓度（两者均为1μg/ml）。所有分离株基线时的普托马尼MIC均≤1μg/ml。所有菌株培养阳性时间的中位数为29d（范围为20～40d）。
治疗结束后6个月，11例患者（10%）有不良结局，包括7例死亡（治疗期间6例死亡；随访期间1例不明原因死亡，研究者认为与结核病或药物无关），1例在治疗期间撤回知情同意，2例在随访期间复发，1例失访。良好结局患者98例（90%）。2例患者复发，对该2例患者分离株进行全基因组测序证实，1例患者复发菌株为治疗前的原致病菌，但其中1个核苷酸多态性导致贝达喹啉耐药基因Rv突变，从基线时的野生型变为后期分离株的-insG突变体，最终导致贝达喹啉MIC升高（4μg/mL，而基线时为0.5μg/ml）。我们未获得第2例复发患者的基线分离株，因而无法进行检测，但对后期分离株进行了分析，结果表明分离株对所有3种研究药物均敏感。
88例患者（81%）发生周围神经病变，大部分为轻至中度，发生病变中位时间为3个月。利奈唑胺mg/次、2次/d和1mg/次、1次/d的治疗结果相似。血液和淋巴系统疾病占第2位，52例（48%）发生骨髓抑制，其中40例（37%）发生贫血，大部分贫血发生在前2个月治疗期间。同时感染人类免疫缺陷病*（HIV）和未感染HIV的患者治疗结果相似。
17例患者转氨酶升高。其中2例丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高超过正常范围上限的3倍，且直接胆红素和总胆红素升高超过正常范围上限的2倍，后中断治疗。8例患者因肝脏不良事件中断治疗，改善后继续接受治疗并完成整个26周的治疗。
Q-T间期最大平均增幅为第16周时的10ms，无患者Q-T间期超过ms。
除1例患者治疗中断时间超过本研究允许的连续35天，所有存活患者均完成26周治疗（其中2例延长至39周）。无患者永久性停止治疗。治疗期间，大多数患者曾将利奈唑胺减量或中断用药，有16例患者（15%）在未中断用药且未减量的情况下，以1mg/d的总剂量完成了26周利奈唑胺治疗。
讨论
该项研究表明，尽管XDR-TB和复杂的MDR-TB治疗效果差，但本项研究使用3种口服药物组成了26周的治疗方案，成功率为90%，这与敏感结核病治疗成功率相似，复发率低，且大部分患者耐受该方案并完成了整个治疗。
Conradie等年3月发表的文章对Nix-TB研究进行了补充，在Nix结核病研究中，90%的耐药结核病患者获得了成功治疗，但5.3%的基线结核病培养阳性患者（57例患者中的3例）对贝达喹啉产生了耐药性，MIC高于临界浓度。在对接受贝达喹啉治疗的耐药结核病患者进行的实践研究中发现，当MIC接近临界浓度时，5.4%（5/92）的基线培养阳性患者的贝达喹啉耐药基因Rv发生突变。其他25例患者中有3例当MIC接近药物临界浓度时，与治疗失败有关。但遗憾的是，Nix结核病研究的作者没有说明基线时对贝达喹啉耐药的患者是否比基线时没有对贝达喹啉耐药的患者预后更差。在该项研究中，1.7%（5/）的患者出现了贝达喹啉耐药，另有其他研究显示，3.3%（4/）出现了贝达喹啉耐药。但MIC和基因组测序将有助于预期治疗结局。
81%的患者报告了周围神经病变，尽管是轻微的，但仍影响了部分人群的用药，这与高剂量利奈唑胺是相关的。基于此，Nix-TB的第2项研究——ZeNix-TB研究（临床试验编号：NCT）结果就显得更有意义，其中患者被分配接受不同剂量的利奈唑胺方案组中。这项研究预计将在1～2年内得到结果，从而为世界提供更有意义的治疗方案指导。
翻译：聂文娟
校审：初乃惠
注：除非特别声明，本