晚期卵巢癌患者在接受规范化初始治疗后仍有70%的患者面临在1-2年内再次复发的风险，其中大多数患者在接受铂类治疗6个月后复发，即铂敏感复发（PSR）。治疗后卵巢癌仍会反复复发，逐渐由铂敏感发展为铂耐药，进而多药耐药，最终导致无药可用。
近年来PARP抑制剂被证实可以延长患者缓解时间和无铂间期，给卵巢癌患者带来了福音。年8月，全球首个上市的PARP抑制剂——奥拉帕利在中国获批用于PSR卵巢癌患者的维持治疗。
在此，我们对1例BRCA突变卵巢癌复发使用含铂化疗+奥拉帕利维持治疗的病例进行简要回顾，分享我院对BRCA突变PSR卵巢癌的治疗经验。
患者基本情况
患者女性，48岁，既往史及家族史无特殊。年出现下腹隐痛，于外院彩超检查发现盆腔肿物。年9月行腹式全宫+双附件切除+盆腔肿物切除+大网膜切除，术后诊断为双侧卵巢乳头状腺癌IIb期。术中予卡铂及5-氟尿嘧啶腹腔化疗。术后予以氟尿苷+环磷酰胺（CTX）+卡铂静脉化疗13次。
第一次复发（PFS66个月）年4月，患者于外院发现盆腔肿物。年4月15日行肿瘤细胞减灭术，术后病理提示：癌浸润阑尾壁（浸润达肌层），右髂窝纤维组织癌浸润。年4月20日经奈达铂+CTX+5-氟尿嘧啶化疗1周期后，复查CA升高至.4U/mL。
患者遂转诊我院，病理会诊为卵巢高级别浆液性腺癌。年5月至年7月行紫杉醇+卡铂（TC）1周期及紫杉醇+顺铂（TP）5周期（因卡铂过敏改为顺铂化疗），后CA降低至8.6U/mL。
第二次复发（PFS6个月）年6月20日患者复查时发现CA升高至.9U/mL，PET-CT提示：复发性卵巢癌术后化疗后，盆腔片状影及小结节影大部分代谢活跃，腹膜条片影代谢略活跃，疑转移。年7月6日给予脂质体阿霉素1周期，后患者CA进一步升高至U/mL。患者抗拒化疗，诉体质较差，年8月至年9月给予顺铂单药2周期，后CA降至26.86U/mL。患者基因检测结果显示BRCA1致病突变。患者于年9月开始口服奥拉帕利维持治疗，剂量mgBID。
第三次复发（PFS10个月）年8月15日患者行PET-CT显示：复发性卵巢癌术后化疗后；阴道残端结节影代谢活跃，疑转移。患者抗拒化疗，遂于年9月13日行阴道残端粒子植入术。年11月13日MRI提示术区类结节影，符合肿瘤复发。右侧盆壁低信号灶，考虑粒子植入术后改变，局部未见明显肿物。后患者定期复诊，持续口服奥拉帕利。年4月复查肿瘤标记物及盆腹腔MRI未见肿瘤复发征象。查患者肝功能ALT：U/L，AST：48.7U/L，暂停服用奥拉帕利。
第四次复发（PFS6个月）年6月14日患者CA较前升高（至34.36U/mL），自行恢复服用奥拉帕利mgQD。年7月16日查患者肝功能ALT：77.9U/L，AST：41.0U/L；患者CA进一步升高：60.32U/mL。年7月18日妇科检查发现：阴道前壁近残端处粘膜下可及结节约2cm;盆腔MRI显示：阴道残端软组织灶，考虑肿瘤复发，较前增大，双侧髂血管旁淋巴结肿大，考虑淋巴结转移可能性大。
年8月3日MDT会诊，考虑患者病灶局限，铂敏感复发，无铂间期长，建议：1.可行PET-CT排除远处转移后手术切除，辅助化疗。2.亦可选择姑息化疗，方案可选择：TC/AC方案化疗，可加用贝伐珠单抗。年8月7日至年10月22日患者接受力朴素mg+卡铂mg+贝伐珠单抗mg方案化疗4周期。患者及家属拒绝手术及继续化疗，患者于年12月12日至年2月27日行外照射VMAT60Gy/25F+后装放疗5次。
年3月27日MRI复查：复发性卵巢癌术后化疗后、粒子植入术后、放疗后，对比年1月17影像：阴道残端少许软组织灶，边界不清，范围难以测量，DWI呈稍高信号，与前片对比，范围较前缩小。双侧髂血管旁淋巴结，大的短径约7mm，较前未见明显变化。双侧腹股沟小淋巴结，较前相仿。查肿瘤标志物正常；血常规、生化无明显异常。建议患者口服奥拉帕利维持治疗，但因个人原因未服用。
第五次复发（PFS6个月）年9月22日患者CA升高至43.33U/mL，复查MRI显示：对比年3月27日影像，阴道残端少许软组织灶，范围大致相仿。左侧髂血管旁肿大淋巴结，考虑转移。双侧腹股沟小淋巴结，较前相仿。右肺下叶结节，转移可能。患者年10月于外地某院吸氢气抗氧化治疗。年11月11日行PET-CT检查显示：复发性卵巢癌放化疗后，阴道残端软组织结节代谢活跃，考虑复发；双髂血管旁多发淋巴结代谢活跃，考虑转移；双肺多发结节代谢活跃，考虑转移。
年11月8日MDT会诊，考虑患者此次复发病灶广泛，但仍属铂敏感复发，建议：1.使用原方案TC+贝伐珠单抗方案化疗。2.白蛋白结合型紫杉醇化疗+免疫治疗+抗血管生成治疗。患者选择方案2，分别于年11月19日、年12月9日、年1月2日、年2月10日、年3月9日、年4月7日接受白蛋白结合型紫杉醇mgD1+信迪利单抗mgD1+安罗替尼8mgD1-D14方案治疗。
年2月28日患者复查胸腹部及盆腔CT显示：双肺类结节及斑片影，考虑转移瘤，较前明显缩小减少。阴道残端少许软组织灶，考虑复发可能性大，范围大致同前。左侧髂血管旁淋巴结，考虑转移，较前缩小。右侧髂血管旁数个小淋巴结，较前相仿。腹主动脉旁小淋巴结，建议随诊（图1-3）。
图1.治疗后胸部CT病灶对比
图2.治疗后髂血管旁淋巴结CT影像对比图3.治疗后腹主动脉旁淋巴结CT影像对比
年4月7日患者CA降至14.26U/mL。患者要求暂停化疗，建议患者可继续使用奥拉帕利口服治疗。
图4.治疗方案及CA变化趋势图
年6月8日随访患者CA为24.26U/mL，CT显示双肺转移瘤部分较前增大，腹主动脉左旁淋巴结考虑转移较前增大，余大致同前。患者要求暂停化疗，自6月9日开始口服奥拉帕利+安罗替尼治疗，年6月28日患者CA降至18.81U/mL。
目前患者一般情况好，自觉疲乏感，精神、胃纳、睡眠均尚可，无腹痛等不适，大小便基本正常。
专家点评患者初始治疗时为IIb期卵巢癌，行标准手术切除和含铂化疗后取得了64个月的DFS。患者属于铂敏感人群，根据各大指南的推荐，针对此类PSR卵巢癌，可组织MDT诊疗，根据患者情况进行二次肿瘤减灭术和二线含铂类药物的联合化疗，然后考虑进行维持治疗[1-4]。因此该患者在复发后接受肿瘤细胞减灭术及二线含铂化疗，并接受基因检测。
PARP抑制剂杀灭肿瘤细胞的主要机制为"合成致死"，即在BRCA基因突变的肿瘤细胞中已经存在同源重组修复缺陷（HRD），双链修复受损，此时再应用PARP抑制剂，就能同时抑制单链断裂的损伤修复,使两种DNA损伤修复途径均出现障碍，从而促进肿瘤细胞的凋亡。该患者基因检测结果提示BRCA1致病突变，是PARP抑制剂维持治疗的显著获益人群，故第二次复发后患者开始接受口服奥拉帕利维持治疗，结果也显示奥拉帕利维持治疗效地控制了疾病复发和CA升高。
虽然从长期获益人群看无论BRCA状态如何，PSR卵巢癌患者使用奥拉帕利维持治疗均可获益，但BRCA突变人群仍是奥拉帕利最显著的受益人群。SOLO2研究[5]评估了奥拉帕利用于携带BRCA基因突变的PSR患者维持治疗的效果，研究结果显示，奥拉帕利组中位PFS达19.1个月，相比安慰剂组显著延长13.6个月，疾病进展或死亡风险显著降低70%。在今年ASCO上公布的SOLO2OS结果[6]进一步证实了奥拉帕利具有长期的生存获益，两个治疗组中位随访时间均为65个月，在38.4%安慰剂组患者后续交叉使用PARP抑制剂的情况下，奥拉帕利较安慰剂显著延长OS超过1年，死亡风险降低26%(51.7个月vs38.8个月；HR0.74,95%CI0.54-1.00，p=0.)。奥拉帕利作为首个在BRCA突变的PSR卵巢癌维持治疗中OS有一年以上获益的PARP抑制剂，对于BRCA突变的PSR患者显示出长期的治疗生存获益，是BRCA突变的PSR卵巢癌患者必不可少的标准治疗。
另一方面，卵巢癌的诊疗涉及到多学科，即MDT诊疗。首先，目前卵巢癌新的分子病理涉及到更前沿的知识，需要病理科专家来参与MDT讨论，因为不同的病理类型和分子病理类型会决定不同的卵巢癌预后。其次，在放射诊断上，近年来也出现了很多新的检查手段，如PET/CT等，诊断晚期卵巢癌及一些病灶的发现，都需要专业的放射诊断专家参与整个诊疗。最后，卵巢癌的治疗包括内科治疗和外科治疗，还涉及到放疗，外科、化疗和靶向三种模式的治疗需要妇科、病理、放射、外科、内科专家一起讨论。随着卵巢癌治疗领域经验的不断更新，患者的治疗方案也在不断变化，该患者经历2次MDT，在MDT的过程中不断探索最佳治疗方案，以最大程度延长患者PFS。
纵观上述病例，可以总结出对于PSR卵巢癌治疗的经验有：1.对于卵巢癌患者，基因检测对治疗策略选择尤其重要。BRCA突变患者对铂类化疗相对敏感，而铂基础化疗与PARP抑制剂存在协同相互作用[7]，也就是说对铂敏感的BRCA突变肿瘤细胞，极有可能也会对PARP抑制剂敏感。本患者生存期长可能与此因素相关。另外，本患者起初对铂类化疗、奥拉帕利维持治疗敏感，后出现耐药，可能与回复突变有关，目前仍需进一步探索研究。2.对于局部复发病灶，可选择手术、粒子植入、放疗等治疗方案。3.对于多次复发、广泛转移患者，应当重视MDT，结合基因检测结果，个体化选择化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗联合使用，可能提高PSR卵巢癌治疗疗效。
参考文献：
1.ESMOGuidelinesCommittee，eUpdate–RelapsedEpithelialOvarianCarcinomaTreatmentRe