慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）简称慢阻肺，是一种严重危害人类健康的常见病、多发病。至年慢阻肺将位居世界疾病经济负担的第5位，全球死亡原因的第3位。我国对7个地区名成年人进行调查，40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%。慢阻肺患者每年约发生0.5~3.5次的急性加重，慢阻肺急性加重（AECOPD）是慢阻肺患者死亡的重要因素，也是慢阻肺患者医疗费的主要支出部分。例如，年美国AECOPD住院病死率为4.3%，每人平均住院费用高达美元。国内研究表明，AECOPD住院患者每人每次平均住院费用高达元人民币。尤其因AECOPD死亡的患者在末次住院期间的医疗支出显著增加，这与生命支持等诊治措施的费用居高不下有关。AECOPD对患者的生活质量、疾病进程和社会经济负担产生严重的负面影响。因此，预防、早期发现和科学治疗AECOPD是临床上的一项重大和艰巨的医疗任务。一、AECOPD概述AECOPD是一种急性起病的过程，慢阻肺患者呼吸系统症状出现急性加重（典型表现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈脓性），超出日常的变异，并且需要改变药物治疗。AECOPD是一种临床除外诊断，临床和/或实验室检查没有发现其他可以解释的特异疾病（例如：肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺栓塞和心律失常等）。通过治疗，呼吸系统症状的恶化可能改善，典型的症状将在几天至几周内缓解，但也许不能改善。AECOPD最常见的原因是上呼吸道病*感染和气管-支气管感染，气道内细菌负荷增加或气道内出现新菌株。感染菌株引起的特异性免疫反应及中性粒细胞炎症，AECOPD发病与气道炎症加重有关。细菌、病*感染以及空气污染均可诱发急性加重，肺部病*细菌的感染和寄植常伴随慢阻肺气道炎症的加剧。但约1/3的AECOPD病例急性加重的原因尚难以确定。AECOPD的治疗目标为减轻急性加重的病情，预防再次急性加重的发生。AECOPD治疗时优先选择的支气管扩张剂通常是单一吸入的短效β2受体激动剂，或联用吸入短效抗胆碱能药物。全身糖皮质激素和抗菌药物的使用可以缩短恢复时间，改善肺功能和低氧血症，减少早期复发、治疗失败的风险，缩短住院时间。目前不推荐应用抗病*药物治疗AECOPD。AECOPD是可预防的，减少急性加重及住院次数的措施通常有：戒烟，流感和肺炎疫苗，单用吸入长效支气管扩张剂或联用吸入糖皮质激素，应用磷酸二酯酶-4抑制剂等。二、AECOPD的诱因AECOPD最常见诱因是呼吸道感染，78%的AECOPD患者有明确的病*或细菌感染依据，其他诱因包括吸烟、空气污染、吸入过敏原、外科手术、应用镇静药物、气胸、胸腔积液、充血性心力衰竭、心律不齐以及肺栓塞等。目前认为AECOPD发病因素为多源性，病*感染、空气污染等因素均可加重气道炎症，进而继发细菌感染。1.AECOPD与病*感染：目前已有明确证据表明上呼吸道病*感染会诱发AECOPD，几乎50%AECOPD患者合并上呼吸道病*感染，常见病*为鼻病*属、呼吸道合胞病*和流感病*。64%的患者在AECOPD之前有感冒病程，鼻病*属是普通感冒最为常见的诱因，也是AECOPD的重要触发因素。研究表明，鼻病*属感染之后慢阻肺患者气道内已经存在的微生物出现显著的增殖，气道内细菌负荷增加。提示鼻病*感染导致慢阻肺患者气道菌群改变，并参与继发的细菌感染。呼吸道合胞病*感染也是AECOPD的一个重要因素。流感病*感染所致的AECOPD相对较少。冬季由于气温较低，呼吸道病*感染流行增加，AECOPD的发病也随之增多。上呼吸道病*感染引起的AECOPD比细菌感染症状重，持续时间长，同时复发次数也有所增加。病*感染后，痰液中不仅中性粒细胞增高，而且嗜酸粒细胞数量也增高。AECOPD患者还常存在细菌和病*混合感染，约25%的AECOPD住院患者存在病*和细菌混合感染，并且这类患者病情较重，住院时间明显延长。2.AECOPD与细菌感染：40%~60%的AECOPD患者从痰液中可以分离出细菌，通常认为最常见的3种病原体是：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，其次为铜绿假单胞菌、肠道阴性菌、金*色葡萄球菌和副流感嗜血杆菌等。但近来国内一项大型多中心研究显示，例AECOPD患者中例从痰液培养获得细菌菌株（37.4%）。其中78.8%为革兰阴性菌，最为常见的是铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌属，其次为流感嗜血杆菌；15%为革兰阳性球菌，包括肺炎链球菌和金*色葡萄球菌。支气管镜检查提示稳定期慢阻肺患者存在下呼吸道细菌定植，而急性加重期则高达50%。吸烟是下呼吸道定植菌存在的独立危险因素。若患者稳定期肺泡灌洗液或痰液中中性粒细胞计数、白介素8、肿瘤坏死因子-α水平增高，则提示患者存在下呼吸道定植菌，在急性加重期上述炎症指标会进一步加重，抗感染治疗后炎症指标会下降。抗感染治疗对于感染性AECOPD是有效的，尤其对气流受限严重以及急性加重症状明显增多的患者（呼吸困难严重，痰量增加和痰液变脓），也就是AnthonisenⅠ型患者抗感染疗效明显。3.AECOPD与非典型病原体感染：非典型病原体也是AECOPD不容忽视的因素，目前认为肺炎衣原体是慢阻肺患者发生急性加重的一个重要诱因。研究结果表明，3%~5%的AECOPD患者是由肺炎衣原体所致。AECOPD患者的肺炎衣原体感染率为60.9%，显著高于对照组（15.9%），而慢阻肺稳定期患者的肺炎衣原体感染率为22.9%。4.AECOPD与环境因素：气道炎症也可以由非感染因素引起，如吸烟、大气污染、吸入变应原等均可引起气道黏膜水肿、平滑肌痉挛和分泌物增加，从而导致移生细菌的过度生长。流行病学调查发现空气污染尤其是10μm和2.5μm左右的微粒浓度（PM10，PM2.5）与AECOPD发病有关，室内温度以及室外温度的降低也能诱发AECOPD。除此之外，尚有一部分AECOPD患者发病原因不明。三、诊断、鉴别诊断和严重性评估1.临床表现：AECOPD的主要症状是气促加重，常伴有喘息、胸闷、咳嗽加剧、痰量增加、痰液颜色和/或黏度改变以及发热等。此外，可出现心动过速、呼吸急促、全身不适、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和精神紊乱等非特异性症状。患者出现运动耐力下降、发热和/或X线胸片影像学异常可能为慢阻肺症状加重的临床表现。痰量增加及出现脓性痰常提示细菌感染。2.诊断：目前AECOPD的诊断完全依赖于临床表现。即患者主诉症状的突然变化（基线呼吸困难、咳嗽、和/或咳痰情况）超过日常变异范围。AECOPD是一种临床除外诊断，临床和/或实验室检查排除可以解释这些症状的突然变化的其他特异疾病。至今还没有一项单一的生物标志物可应用于AECOPD的临床诊断和评估。以后期待有一种或一组生物标记物可以用来进行更精确的病因学诊断。3.鉴别诊断：10%~30%显著急性加重的慢阻肺患者治疗效果差。对于这些病例应重新评估是否存在容易与AECOPD混淆的其他疾病，例如：肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺栓塞和心律失常等。药物治疗依从性差也可引起症状加重，与真正的急性加重难以区分。血脑钠肽水平升高结合其他临床资料，可以将由充血性心力衰竭而引起的急性呼吸困难与AECOPD区分开来。4.AECOPD的严重性评估：AECOPD发生后应该与患者加重前的病程、症状、体征、肺功能测定、动脉血气分析及其他实验室检查指标进行比较，以判断AECOPD的严重程度（表1）。应特别注意了解本次病情加重或新症状出现的时间，气促、咳嗽的严重程度和频度，痰量和痰液颜色，日常活动的受限程度，是否曾出现过水肿及其持续时间，既往加重时的情况和有无住院治疗，及目前治疗方案等。本次加重期实验室检查结果与既往结果对比可提供极为重要的信息，这些指标的急性改变较其绝对值更为重要。对于AECOPD患者，观察是否出现辅助呼吸肌参与呼吸运动、胸腹矛盾呼吸、发绀、下肢水肿、右心衰竭和血流动力学不稳定等征象亦有助于判定AECOPD的严重程度。对极重度慢阻肺患者，神志变化是病情恶化和危重的最重要指标，医院诊治。5.实验室检查：（1）常规实验室检查：血红细胞计数及红细胞压积有助于了解红细胞增多症或有无出血。血白细胞计数通常对了解肺部感染情况有一定帮助。部分患者肺部感染加重时白细胞计数可增高和/或出现中性粒细胞核左移。（2）X线胸片：急性加重期的患者就诊时，首先应行X线胸片检查以鉴别是否合并胸腔积液、气胸与肺炎。X线胸片也有助于AECOPD与其他具有类似症状的疾病鉴别，如肺水肿和胸腔积液等。（3）动脉血气分析：对于需要住院治疗的患者来说，动脉血气是评价加重期疾病严重度的重要指标。在海平面呼吸室内空气条件下，PaOmmhg和paco2=50mmHg，提示呼吸衰竭。如PaOmmHg，PaCOmmHg，pH7.30，提示病情危重，需严密监控病情发展或入住重症监护病房（ICU）治疗。（4）肺功能测定：FEV11L提示肺功能损害极为严重，急性加重期患者，常难以满意地进行肺功能检查。因为患者无法配合且检查结果不够准确，故急性加重期间不推荐行肺功能检查。（5）心电图和超声心动图：对右心室肥厚、心律失常及心肌缺血诊断有帮助。（6）血液生化检查：有助于确定引起AECOPD的其他因素，如电解质紊乱（低钠、低钾和低氯血症等）、糖尿病危象或营养不良（低白蛋白）等，亦可发现合并存在的代谢性酸碱失衡。（7）痰培养及药物敏感试验等：痰液物理性状为脓性或黏液性脓性时，则应在开始抗菌药物治疗前留取合格痰液行涂片及细菌培养。因感染而加重的病例若对最初选择的抗菌药物反应欠佳，应及时根据痰培养及抗菌药物敏感试验指导临床治疗。但咽部共生的菌群可能干扰微生物学检测结果。在肺功能为GOLDⅢ级和GOLDⅣ级的慢阻肺患者中，铜绿假单胞菌为重要致病细菌。已经较长时间使用抗菌药物和反复全身应用糖皮质激素治疗的患者，注意真菌感染可能性，特别是近期内反复加重的AECOPD患者。对于重度AECOPD患者，推测可能为难治性病原菌感染（铜绿假单胞菌）或对抗菌药物耐药（曾使用抗菌药物或口服糖皮质激素治疗，病程迁延，每年急性加重超过4次，FEV1%pred30%），推荐采用气管内吸取分泌物（机械通气患者）进行细菌检测，或应用经支气管镜保护性毛刷从末端气道获得的标本进行实验室检查。四、AECOPD的住院治疗指证和分级治疗AECOPD的治疗目标为减轻急性加重的临床表现，预防再次急性加重的发生。根据AECOPD严重程度的不同和/或伴随疾病严重程度的不同，患者可以门诊治疗或住院治疗。当患者急诊就诊时要首先进行氧疗并判断是否为致命的急性加重。如果判断为致命的急性加重，患者需尽快收住ICU。如果不是致命的AECOPD，患者可急诊或入住普通病房治疗。（一）普通病房住院治疗指证（1）症状显著加剧，如突然出现的静息状况下呼吸困难。（2）重度慢阻肺。（3）出现新的体征或原有体征加重（如发绀、神志改变、外周水肿）。（4）有严重的合并症（如心力衰竭或新出现的心律失常）。（5）初始药物治疗急性加重失败。（6）高龄患者。（7）诊断不明确。（8）院外治疗无效或医疗条件差。（二）入住ICU的指证（1）严重呼吸困难且对初始治疗反应差。（2）意识状态改变（如意识模糊、昏睡、昏迷等）。（3）经氧疗和无创机械通气（noninvasivemechanicalventilation，NIV）后，低氧血症（PaOmmHg）仍持续或呈进行性恶化，和/或严重进行性加重的呼吸性酸中*（pH7.25）。（4）需要有创机械通气。（5）血流动力学不稳定，需要使用升压药。（三）AECOPD分级治疗AECOPD严重程度的分级目前尚无统一的、临床适用的客观标准，为了便于临床操作，年美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）推出的慢阻肺诊断和治疗标准时，将AECOPD的严重程度分为3级：Ⅰ级，门诊治疗；Ⅱ级，普通病房治疗；Ⅲ级，ICU治疗（急性呼吸衰竭）。2.Ⅱ级：普通病房治疗。（表3）列举了重症AECOPD（但无生命危险）患者普通病房住院后的治疗方案。五、AECOPD患者的治疗（一）控制性氧疗氧疗是AECOPD住院患者的基础治疗。无严重合并症的AECOPD患者氧疗后易达到满意的氧合水平（PaOmmHg或SaO%）。但吸入氧浓度不宜过高，需注意可能发生潜在的CO2潴留及呼吸性酸中*。给氧途径包括鼻导管或Venturi面罩，其中Venturi面罩更能精确地调节吸入氧浓度。氧疗30min后应复查动脉血气，以确认氧合满意，且未引起CO2潴留和/或呼吸性酸中*。（二）药物治疗1.支气管扩张剂：单一吸入短效β2受体激动剂，或短效β2受体激动剂和短效抗胆碱能药物联合吸入，通常在AECOPD时为优先选择的支气管扩张剂。这些药物可以改善临床症状和肺功能，应用雾化吸入疗法吸入短效支气管扩张剂可能更适合于AECOPD患者。而长效支气管扩张剂合并/不合并吸入糖皮质激素在急性加重时的治疗效果不确定。茶碱仅适用于短效支气管扩张剂效果不好的患者，不良反应较常见。（1）短效支气管扩张剂雾化溶液：AECOPD时单用短效吸入β2受体激动剂或联用短效抗胆碱能药物是临床上AECOPD期常用的治疗方法。首选短效支气管扩张剂为β2受体激动剂，通常短效β2受体激动剂较适用于AECOPD的治疗。若效果不显著，建议加用抗胆碱能药物（如异丙托溴铵等）。临床上应用短效β2受体激动剂及抗胆碱能药物时，以吸入用药为佳。由于慢阻肺患者在急性加重期往往存在严重呼吸困难、运动失调或感觉迟钝，因此以使用压力喷雾器较合适。如果压力喷雾器由空气驱动，吸入时患者低氧血症可能会加重，如果由氧气驱动，需注意避免吸入氧浓度（FiO2）过高。患者接受机械通气治疗时，可通过特殊接合器进行吸入治疗。由于药物颗粒可沉淀在呼吸机管道内，因此所需药量为正常的2~4倍。临床上常用短效支气管扩张剂雾化溶液如下：①吸入用硫酸沙丁胺醇溶液：采用呼吸机或喷雾器给药，稀释后的溶液由患者通过适当的驱动式喷雾器吸入。②异丙托溴铵雾化吸入溶液：吸入用异丙托溴铵溶液可使用普通的雾化吸入器。在有给氧设施情况下，吸入雾化液最好在氧流量6~8L/min的条件下给予雾化吸入。用量应按患者个体需要做适量调节。③吸入用复方异丙托溴铵溶液：通过合适的雾化器或间歇正压呼吸机给药，适用于成人（包括老年人）和12岁以上的青少年。（2）静脉使用甲基*嘌呤类药物（茶碱或氨茶碱）：该类药物为二线用药，适用于对短效支气管扩张剂疗效不佳以及某些较为严重的AECOPD患者。茶碱类药物扩张支气管的作用不如β2受体激动剂和抗胆碱能药物，但如果在β2受体激动剂、抗胆碱能药物治疗12~24h后，病情无改善则可加用茶碱。因为茶碱除有支气管扩张作用外，还能改善呼吸肌功能，增加心输出量，减少肺循环阻力，兴奋中枢神经系统，并有一定的抗炎作用。茶碱可以解除糖皮质激素的耐药或抵抗。由于茶碱类药物的血浓度个体差异较大，治疗窗较窄，监测血清茶碱浓度对于评估疗效和避免不良反应的发生均有一定意义。临床上开始应用茶碱24h后，就需要监测茶碱的血浓度；并根据茶碱血浓度调整剂量。茶碱过量时会产生严重的心血管、神经*性，并显著增加病死率，因此需注意避免茶碱中*。目前临床上提倡应用低剂量茶碱治疗。β2受体激动剂、抗胆碱能药物及茶碱类药物因作用机制不同，药代动力学特点不同，且分别作用于不同大小的气道，故联合应用可获得更大的支气管舒张作用。2.糖皮质激素：AECOPD住院患者宜在应用支气管扩张剂的基础上，可加用糖皮质激素口服或静脉治疗以加快患者的恢复，并改善肺功能（FEV1）和低氧血症，还可能减少早期复发，降低治疗失败率，缩短住院时间。目前AECOPD糖皮质激素的最佳疗程尚没有明确，现推荐使用泼尼松30~40mg/d，疗程10~14d。与静脉给药相比，口服泼尼松应该作为优先的推荐途径。临床上也可单独雾化吸入布地奈德混悬液替代口服激素治疗，雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。单独应用布地奈德雾化吸入不能快速缓解气流受限，因此雾化吸入布地奈德不宜单独用于治疗AECOPD，需联合应用短效支气管扩张剂吸入，雾化吸入布地奈德8mg与全身应用泼尼松龙40mg疗效相当。3.抗菌药物：（1）抗菌药物的应用指证；AECOPD的感染病原体可能是病*或细菌，但是抗菌药物在AECOPD中的应用仍然存在争议。现在推荐AECOPD患者接受抗菌药物治疗的指证：①在AECOPD时，出现以下3种症状同时出现：呼吸困难加重，痰量增加和痰液变脓。②患者仅出现以上3种症状中的2种但包括痰液变脓这一症状。③严重的急性加重，需要有创或无创机械通气。3种临床表现出现2种加重但无痰液变脓或者只有1种临床表现加重的AECOPD，一般不建议应用抗菌药物。（2）抗菌药物的类型：临床上应用抗菌药物的类型应根据当地细菌耐药情况选择。对于反复发生急性加重的患者、严重气流受限和/或需要机械通气的患者，应该作痰液培养，因为此时可能存在革兰阴性杆菌（例如：铜绿假单胞菌属或其他耐药菌株）感染，并出现抗菌药物耐药。住院的AECOPD患者行病原学检查时，痰培养或气管吸取物（机械通气患者）可很好地替代支气管镜用于评价细菌负荷和潜在的致病微生物。（3）抗菌药物的应用途径和时间：药物治疗的途径（口服或静脉给药）取决于患者的进食能力和抗菌药物的药代动力学，最好予以口服治疗。呼吸困难改善和脓痰减少提示治疗有效。抗菌药物的推荐治疗疗程为5~10d，特殊情况可以适当延长抗菌药物的应用时间。（4）初始抗菌治疗的建议：AECOPD患者通常可分成2组。A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素；B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素。以下4点提示铜绿假单胞菌感染危险因素，如出现以下4项中的1项，应考虑铜绿假单胞菌感染可能：①近期住院史；②经常（4次/年）或近期（近3个月内）抗菌药物应用史。③病情严重（FEV1%pred30%）。④应用口服糖皮质激素（近2周服用泼尼松10mg/d）。如患者无铜绿假单胞菌危险因素则有数种抗菌药物可供选择。选择主要依据急性加重的严重程度、当地耐药状况、费用和潜在的依从性。推荐使用阿莫西林/克拉维酸，也可选用左氧氟沙星或莫西沙星。对于有铜绿假单胞菌危险因素的患者，如能口服，则可选用环丙沙星或左旋氧氟沙星。需要静脉用药时，可选择环丙沙星或/和抗铜绿假单胞菌的β内酰胺类，同时可加用氨基糖苷类抗菌药物。应根据患者病情严重程度和临床状况是否稳定选择使用口服或静脉用药。住院3d以上，如病情稳定可更改用药途径（静脉改为口服）。（5）初始抗菌治疗的疗效：抗菌治疗既要