一、小细胞肺癌疾病特征
小细胞肺癌是肺癌其中的一种分型
小细胞肺癌的起源不明，一般认为小细胞肺癌起源于支气管粘膜或腺上皮内的Kulchitsky细胞（嗜银细胞）。从肺癌的组织学分型来说，分为腺癌、鳞癌、小细胞肺癌和大细胞肺癌，小细胞肺癌约占肺癌的15%，SCLC的亚型包括小细胞癌与合并的小细胞癌（含NSCLC成分的SCLC）。从年WHO的神经内分泌肿瘤分型来看，类癌可以分为典型类癌和非典型类癌，其中肺癌约占神经内分泌肿瘤的20%，SCLC占绝大多数，约为15%。
侵袭性、高级别神经内分泌肿瘤，肺癌中预后最差的类型
小细胞肺癌是一种低分化神经内分泌瘤，约占肺癌的15%-20%，高度恶性。发病年龄较轻（40－50岁），几乎都是吸烟患者。小细胞肺癌的生长较快，侵袭力较强，转移发生早。对放疗和化疗较敏感，对初始化疗高度敏感，但大部分患者2年内出现疾病复发。SCLC的生存率较低（与NSCLC比较，5年生存率：6%vs.21%）。
小细胞肺癌通常见于主支气管和叶支气管，约70%病例表现为肺门周围肿块。患者典型表现为瞬时记忆、呼吸困难的症状与持续咳嗽，或者是痰中带血，与吸烟有一定的相关性。
病理表现
SCLC是神经内分泌肿瘤（NET）的一种形式，NET可分为SCLC、大细胞神经内分泌癌、非典型癌与典型癌。SCLC的亚型包括小细胞肺癌与混合小细胞肺癌（含NSCLC成分的SCLC），混合型小细胞肺癌占所有SCLC病例的10～25%。
相比较于NSCLC：截然不同的两个癌种
多基因变异，无驱动靶点
SCLC的特征是多个基因变异，突变通常都是很差的治疗靶点，包括RB1、TP53等。与NSCLC发现了驱动基因并且靶向药物成功治疗不同，SCLC的变异没有获批的靶向药物。基因变异的表达可重叠，因为它们并不是相互排斥的。
二、小细胞肺癌三十年沉浮
三十年道阻且长：治疗领域存在巨大未被满足需求
小细胞肺癌经过30年历程，很多上世纪的临床研究还在进行。但是到目前为止，至少在前几年都没有非常好的用于临床的其他治疗方法。s以来，含铂双药方案仍是小细胞肺癌的标准治疗，但与先前的治疗相比，比如全脑放疗、胸部放疗等，总生存期仍未突破一年。所以，治疗领域中的需求并没有被满足。
曾经在靶向治疗后，有很多基因突变的患者可以选择不住院，在家里就能得到很好的治疗，医院随访就可以。有段时间病房里有很多小细胞肺癌患者，因为年龄相对较轻，以中央型为主，呼吸道症状会非常严重，没有好的药物用于治疗，含铂双药仍然是小细胞肺癌的标准治疗。
SCLC化疗的前世今生
回顾小细胞肺癌的一线、二线治疗来看，从80年代到90年代末，一线治疗的标准方案为顺铂+依托泊苷或卡铂+依托泊苷。年，二线治疗可以加入拓扑替康。
：首次确认依托泊苷+铂类一线治疗SCLC标准地位
在加拿大4家研究中心进行的一项多中心临床试验，确立了EP方案在SCLC一线治疗中的地位。
这个化疗方案最早于年发表在JCO上，当时只入组了31名患者，其中20名广泛期的SCLC患者。在最后可评估的28名患者中，CR率和PR率都达到了43%。这给EP方案一线治疗提供了有力的支撑。后来研究者们又试图寻找更强有力的化疗组合方案。将伊利替康联合卡铂方案（IP）与EP进行比对，发现IP方案也并不次于EP方案。
这给ES-SCLC患者又增加了一个化疗选择。但总体上来说，不管是EP方案还是IP方案，ES-SCLC患者的mOS仅能达到10个月左右。虽然ES-SCLC患者对化疗的ORR很高，但是疾病又会很快进展，PFS非常短。这也是小细胞癌的一个特性，即对放化疗敏感，但又很快进展，疾病控制时间短。
结论：这些结果较标准诱导化疗方案更佳，推荐将依托泊苷+顺铂作为禁忌使用以阿霉素为基础的化疗的SCLC患者的一线治疗方案。
历经数十载：一线治疗依旧局限于铂类化疗，生存获益有限
广泛期SCLC化疗近期疗效高（ORR60%-70%），但进展快。如果停止治疗，可能在一两个月中病灶复发。中位PFS~6月；OS~10月。所以生存有限，近期的治疗效果好，但是对于PFS和OS而言，如果病人能耐受不断地、反复地化疗和放疗，可能还能得到一定时间的稳定。
ES-SCLC二线治疗疗效有限
SCLC对化疗敏感，但绝大部分SCLC患者都会复发。
年，SCLC第二个研发阶段
从年开始，对SCLC的研究戛然而止，没有新的药物或治疗的探索，SCLC进入了被遗忘的阶段。直到年，美国国会定义SCLC为难治性疾病，世界范围内掀起了转化研究的热潮，很多潜在的分子靶点/信号通路被发现，甚至进入临床研究，新的药物和治疗方式不断涌现，SCLC进入第二个*金阶段。年，SCLC开启了免疫治疗的篇章，试验药物逐渐丰富，治疗方式逐渐多样，为SCLC的治疗带来了新希望。
美国国家癌症局对于SCLC的定义以及美国NCI对SCLC攻克计划
由于SCLC的疾病恶性程度，美国国家癌症局通过了「难治性癌症研究法案」，将SCLC定义为「反抗的，顽固的、高度侵袭性肿瘤」。
除新药探索，该科学计划确定了五项针对SCLC的举措：①组织收集的新工具和新的肿瘤分期模型；②SCLC的基因组分析；③为有较高患病风险的人提供新的诊断测试；④基于分子分型的疗法；⑤对SCLC治疗有效性和耐药性的因素的研究。
相关研究的常见药物靶点
SCLC相关的常见药物靶点包括：抗血管生成相关靶点包括：VEGFR、FGFR、PDGFR等；免疫相关靶点包括：CTLA-4、PD-1；作用于SCLC细胞周期的主要靶点包括：Fucosyl-GM1、PARP、PD-L1等，PD-L1是一种通过与PD-1受体结合来负调控T细胞活化和增殖的抑制性配体。上述靶点为SCLC药物研发提供了方向。针对这三类常见的药物靶点进行相关临床研究，看看能否找到治疗小细胞肺癌的良好的手段。
分子靶向治疗SCLC的试验多以失败告终
因为分子靶点突变比较多，所以研究以后均没有得到临床的疗效，以失败而告终。失败的原因包括SCLC遗传变异复杂，单靶点的抑制对小细胞肺癌治疗作用有限，因为它可能有多靶点共存，以失败而告终。
总结：过往40年，SCLC研究及治疗发展历程甚少突破靶向探索失败。
三、小细胞肺癌的免疫史：免疫时代的新标准
SCLC免疫治疗的崛起
年，《TheLancet》发表文章首次揭示了免疫与SCLC患者生存之间的关系。如果是小细胞肺癌合并肌无力综合症的患者相对于单纯小细胞肺癌来说，合并肌无力综合症的患者的生存时间可以达到17.3个月，一般的小细胞肺癌为10个月。因为肌无力综合症与电压依赖性钙通道有关，所以从这个文献中提示自身免疫反应组织肿瘤成长，可能自身免疫性疾病的患者治疗过程中疗效会好。
另外，TP53相关的疫苗治疗后，免疫反应阳性的小细胞肺癌患者对后续化疗的缓解率和免疫反应阴性相比，分别为75%和30%；免疫反应阳性的中位OS也比免疫反应阴性的中位OS高，分别为12.1个月和9.6个月。因此，疫苗治疗后免疫反应阳性的SCLC患者对后续化疗的缓解率高，且该研究提示免疫治疗在SCLC上或许也有一定的长尾效应。
肿瘤免疫循环是所有肿瘤免疫治疗的基石
肿瘤免疫包括肿瘤细胞抗原释放、肿瘤抗原提呈、启动和激活、T细胞转运至肿瘤、T细胞浸润至肿瘤、T细胞识别肿瘤细胞、肿瘤细胞杀伤。
肿瘤细胞微环境包括血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓来源的炎症细胞、细胞外基质等整个免疫循环的正/负调控因子，他们共同决定着免疫治疗的疗效。
98%SCLC吸烟相关，TMB高表达，显示高免疫原性
已在多个瘤种中观察到TMB与肿瘤免疫治疗疗效相关，包括NSCLC、膀胱癌、结直肠癌和黑色素瘤。
SCLC是具有免疫原性的肿瘤
尽管免疫系统受到抑制，但存在针对SCLC肿瘤持续的免疫反应。比如小细胞肺癌中肿瘤浸润的免疫细胞对预后的影响，包括CD45+、CD8+、CD4+等。所以，不同的免疫细胞浸润小细胞肺癌，对预后的影响也不同，但白细胞介素-2是一个不太好的指标。
免疫治疗为小细胞肺癌带来了希望
基于上述的前期的研究，免疫治疗为小细胞肺癌带来了希望。在年9月在WCLC上发布了第一批数据（PFS和OS分析），使IMpower成为第一项产生数据的III期一线CIT+化疗试验，这是一个非常好的临床结果。还有年的IMpower阿替利珠单抗+化疗（ES），年的CASPIAN度伐利尤单抗±替西木单抗+化疗（ES），验证了免疫治疗对于小细胞肺癌的疗效。
II期Keynote和Ib期Keynote汇总：帕博利珠单抗治疗后线SCLC
选择人群是对既往治疗失败或进展、PD-L1表达大于等于1%的SCLC患者表现出一定的抗肿瘤活性和持久反应。纳入例SCLC患者，83例患者符合疗效分析的条件，36％的患者接受了≥3线治疗。
CheckMate纳武利尤单抗单药三线治疗SCLC
纳武利尤单抗±Ipilimumab治疗复发性SCLC：I/II期CheckMate研究，纳入SCLC患者（N=），入组标准也是既往接受过≥1线治疗、未进行过PD-L1挑选。这样的研究结果给三线SCLC带来了一线之光，因为三线治疗是比较后线的治疗，纳入了接受既往接受过≥2线治疗的患者（n=）：中位随访时间为28.3个月，ORR：11.9％，中位DoR：17.9个月，中位OS：5.6个月，≥3级AEs：11.9％。因此，NCCN指南推荐纳武利尤单抗±ipilimumab用于治疗初始治疗后6个月复发的患者。
III期CheckMate未能证实纳武利尤单抗2L疗效
CheckMate纳武利尤单抗±lpilimumab1L维持治疗铩羽而归
纳武利尤单抗±lpilimumab作为一线维持治疗，也没有取得比较好的临床结果。
IMpower：三十年首个改变指南的ES-SCLC一线免疫治疗方案
从年-年5月，来自26个国家家研究中心的例患者纳入本项临床研究。
ITT人群中的OS更新
中位随访时间为22.9个月，Atezo+CP/ET的中位OS为12.3个月，安慰剂+CP/ET的中位OS为10.3个月。这是近30年ES-SCLC首个免疫联合一线治疗取得总生存获益的Ⅲ期研究。
IMpower达到OS/PFS获益双终点
泰圣奇?+卡铂/依托泊苷显著延缓广泛期小细胞肺癌疾病进展，1年PFS率翻倍。更长的随访中，生存获益持续，超过1/3患者生存超过18个月。
免疫联合化疗较化疗总体安全性相当
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