一位38岁的女性患者，因反复颜面、四肢水肿就医，不肿时眉清目秀，肿时“面目全非”，实在困扰生活，甚至因喉头水肿危及生命，但多年来苦苦找寻病因却未得所愿，几经辗转来到我院就诊，功夫不负有心人，历经波折才最终确诊。今天带来的是一例水肿相关罕见病的诊治历程分享。
病情简介
患者女，38岁，化妆品销售员，
因“反复全身水肿36年”于年8月24日入院。
1、现病史
36年前患者（2岁时）轻微碰撞后反复出现不对称性四肢水肿，呈非凹陷性，1-2天可自行消退，未予重视。
8岁后面部被撞击后出现颜面水肿，休息4-5天可自行消肿，上述症状常于“碰撞后、疲劳、熬夜时、月经前后”诱发，伴疲劳、嗜睡，无皮疹、瘙痒、疼痛，无发热、胸闷、气促，无泡沫尿、血尿。医院就诊，诊断“急性肾炎、过敏性水肿”，予相应治疗(具体不详)疗效不佳，仍反复出现全身水肿。
20岁时，患者因“孕吐”剧烈，出现颈部及喉头水肿，伴呼吸困难、流涎，卧床休息约20小时后自行缓解；
近10余年患者出现发作性腹胀，伴呕吐、腹泻，2-3天后可自行好转，未予重视。
7月前劳累后再次出现颈部水肿，伴呼吸困难，休息后症状可稍改善，但症状未能消退，医院予“地塞米松针10mg、20%甘露醇ml、乳酸左氧氟沙星注射液0.5g”治疗，8-10h后气促逐渐缓解。
2月余前（.6.3）因口干、眼干等症状，考虑“干燥综合征”医院行下唇部活检，术后出现唇部肿胀、颜面部肿胀，逐渐加重，经“地塞米松”等治疗后症状无缓解，15小时后出现喉咙痛、流涎、呼吸困难，后出现窒息，诊断为“急性呼吸衰竭、过敏性休克、急性会厌炎”，立即予气管插管接呼吸机辅助通气，抗感染、扩容补液、抗过敏、雾化等，3天后水肿逐渐消退后好转出院。
现因仍反复四肢、颜面部水肿，诊断不明收入我科。自起病以来，精神、胃纳、睡眠一般，大小便正常，近期体重无明显改变。
2、既往史
“乙肝”病史30余年；2月余前诊断“干燥综合征”，予醋酸泼尼松片50mg，qd；硫酸羟氯喹片0.2g，bid,白芍总苷胶囊0.6g，bid治疗。
过敏史：自诉对“海鲜、牛肉、羊肉”等过敏，食用后第二天出现颜面、四肢水肿，不伴瘙痒、风团等，后水肿可自行消退。
个人史、家族史无特殊
入院查体：T36.6℃P次/分R20次/分BP/72mmHgSpO%（吸空气下），颜面浮肿，双上肢浮肿，双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。
初步诊断：
1.全身水肿查因：肾性？过敏性？肝性？
2.干燥综合征？
3.乙肝病*携带者
3、入院后完善相关检查
呼吸系统相关检查：
血常规：WBC:12.40×10^9/L;Neu:89.1%;Neu:11.1×10^9/L;Eos:0.00×10^9/L;Hb:g/L;PLT:×10^9/L
IgE检测：总IgE:37.1KU/L；混合三项组合IgE变应原:吸入性过敏原筛查:0.27KU/L；屋尘螨(d1):0.23KU/L;粉尘螨(d2):0.24KU/L;德国蟑螂(i6):0.12KU/L;
鼻窦、胸部CT：鼻窦CT：双侧上颌窦、筛窦少量炎症。胸部，平扫：左上肺下舌段少许炎症。
消化系统相关检查：
（5-28（外院）肝功：谷丙转氨酶28U/L）
血传播八项：乙肝表面抗原(化学发光法):.00IU/mL；HBV－DNA测定（定量）:1*10^8IU/mL
肝功八项：谷丙转氨酶.6↑U/L,总蛋白61.3↓g/L,白蛋白34.1↓g/L,血清总胆汁酸22.9↑umol/L
大便常规：正常
泌尿系统相关检查：
尿液肾功四项:尿微量白蛋白:4.78mg/24h尿;尿微量白蛋白2.9mg/L
肾功:尿素氮及肌酐：未见异常
尿常规：未见异常
内分泌系统：甲功五项，甲状腺自身抗体二项：均在正常值范围。
风湿免疫：
5-29外院检测：ANA:阳性，（核颗粒型1:）；IgG40.06g/l；狼疮抗凝物、HLA-B27阴性；
.6.3医院行下唇部活检，病理诊断“下唇唇腺活检”腺泡及导管均未见异型，间质灶性淋巴细胞浸润（50个/灶，2灶），干燥综合征可能。
风湿三项、血管炎五项、抗CCP抗体均无明显异常；
4、我科诊治经过
张清玲主任查房示：目前患者最主要的问题是反复的颜面、四肢水肿，甚至因喉头水肿导致呼吸困难，症状发作前有“碰撞后、损伤、疲劳、熬夜时、月经前后”诱因，结合患者有乙肝病史，外院曾诊断为“肾炎”，以及“海鲜、牛羊肉”的过敏史，我们应该鉴别的水肿病因如下：
1、肾源性水肿：可见于各型肾炎和肾病。但是患者无血尿、蛋白尿，肾功正常，肾脏超声无异常，所以目前暂不考虑肾源性水肿了。
2、肝源性水肿：肝硬化是肝源性水肿的主要病因，患者“乙肝”病史30余年，HBV-DNA拷贝数、肝酶有所升高，但是患者无*疸、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张，无明显低蛋白血症，超声未见肝硬化、门静脉高压等肝硬化表现，因此也暂不考虑该病因。
3、过敏性水肿：常见致敏原可为药物、某些食物及动物毛发等等。但患者发病与过敏没有绝对的关系，无皮疹、风团，且激素治疗无效，因此也不考虑该病因。
一些常见的水肿病因都排除了，到底是什么原因引起患者反复水肿呢？会是内分泌性的水肿或结缔组织病引起的水肿，或是水肿相关的罕见病吗？接下来我们请各科会诊协助希望找寻到蛛丝马迹。
①患者有眼干，偶有口干，抗SS-A强阳性(+++)，外院ANA1：，唇腺活检提示灶性淋巴细胞增多，符合干燥综合征；
②既往为乙肝病*携带者，本次ALT升高；
③反复水肿，接下来我们请请皮肤科、内分泌科、风湿科、感染科会诊：
内分泌科：建议留24小时尿送金域查尿游离皮质醇。
感染科：诊断：1、病*性肝炎，乙型，慢性轻度；
建议：抽血查AFP，自身免疫性肝病6项。予护肝治疗并等待病*载量结果予恩替卡韦抗病*治疗。
风湿科：患者有眼干，偶有口干，抗SS-A强阳性(+++)，外院ANA1：，唇腺活检提示灶性淋巴细胞增多，符合干燥综合征，已激素治疗2月。
诊断：干燥综合征？
建议：1、完善自身免疫性肝病六项检查；
2、如贵科情况允许，可予强的松30mgqd，后逐渐减量至≤7.5mgqd维持；继续羟氯喹、帕夫林治疗；3、定期监测血HBV-DNA及肝功能。
皮肤科：
诊断：血管性水肿？（遗传性？）；干燥综合征。
建议：
1、排除淋巴瘤和良性单克隆免疫球蛋白病引起的获得性血管性水肿；
2、完善C1酯酶抑制物（C1-INH）浓度、相关基因（FXⅡ、ANGPTI、PLG）检查。
皮肤科会诊提供的建议引起了我们的注意，遗传性血管性水肿？这是一个罕见病，它有怎样的临床表现呢？患者的表现是否与它相符合？
5、张清玲主任查房解惑
遗传性血管性水肿（HAE）：表现为C1抑制物(C1INH)量的缺乏或质的缺陷导致的血管性水肿，又称遗传性C1抑制物缺乏症。
体表水肿特点：
1.发作性：可几天或数月/数年发作一次
2.局限性：颜面、四肢好发，非对称性
3.自限性：持续2～3天，可自行消退
4.非可凹性：进行性加重时为非可凹性，消退时呈可凹性
5.不痛、不痒，不伴有荨麻疹，抗组胺药或皮质激素治疗无效
粘膜水肿特点：
1.肠粘膜水肿→发作性腹痛、腹胀、呕吐
2.口咽粘膜水肿→吞咽困难、声嘶、憋气，发生过喉水肿患者中30%因窒息死亡
3.腹水
诱因：轻微外伤；拔牙/扁桃体摘除/内窥镜检查诱发喉水肿；机械刺激：静脉取血后上臂出现肿胀，骑车时间较长，会阴及臀部肿胀；药物：雌激素或ACEI类药物
HAE诊治经过：
回顾患者整个疾病过程：该患者自幼发病，表现为反复颜面、四肢水肿，诱因为轻微外伤、疲劳等；有一定自限性，水肿呈不对称、非凹陷性，无疼痛、瘙痒，不伴有荨麻疹；曾因唇腺活检诱发喉头水肿及发作性腹胀、呕吐、腹泻的黏膜水肿症状；经激素治疗后仍反复出现水肿；根据检查结果，C4水平低下，以上这些表现都与遗传性血管性水肿高度相似！
根据各科的会诊意见，我们马上安排完善了相关检查：
抗C1q-IgG抗体定量0.14U/ml（参考区间≤20.00）;
自身免疫性肝病抗体六项:抗线粒体抗体测定,抗肝细胞溶质抗原I抗体阴性,跨膜蛋白kd抗体阴性,抗可溶性肝抗原抗体阴性,抗多核点抗体阴性,抗肝肾微粒体抗体弱阳性；
ACTH、血皮质醇、24小时尿游离皮质醇、血醛固酮：均在正常值范围；
患者本人及小儿子基因检测结果：
肾上腺相关的内分泌检查均阴性，风湿科会诊虽考虑干燥综合征，但干燥综合征并不会引起如此严重的反复全身水肿，于是也不考虑内分泌性和风湿结缔组织病相关的水肿。
几经波折，排查了这么多可能的病因，终于在遗传性血管性水肿方面的检查获得了阳性结果，该患者及小儿子的SERPING基因杂合变异，其C1q-IgG水平低下。
层层抽丝剥茧，我们得出最终诊断：
1.遗传性血管性水肿
2.干燥综合征
3.病*性肝炎，乙型，慢性轻度
遗传性血管性水肿究竟是什么样的疾病，使得“肿”困扰了患者这么多年，甚至一度危及生命呢？接下来进行文献回顾：
6、文献回顾复习
HAE定义：表现为C1inhibitor（C1INH）量的缺乏或质的缺陷又称遗传性C1抑制物缺乏症，是一种常染色体显性遗传病。文献报道患病率约1.5/[1]，我国目前仍然缺乏流行病学数据。死亡率甚高，临床表现复杂，极易造成误诊。
C1INH的作用：对C1明显抑制作用：是C1酯酶抑制物，与C1S--和C1r--不可逆结合，防止C1过度活化，使免疫复合物与C1q--解离,抑制补体激活；如果C1INH质/量缺陷，C1过度活化，C4、C2浓度降低；此外C1NH对激肽释放酶、纤溶酶、凝血因子XII有抑制作用。
HAE发病机理为C1INH的基因突变，可分为两型。
Ⅰ型:C1INH量的缺乏，基因突变具有明显异质性。
Ⅱ型:C1INH功能缺陷，几乎所有突变均为点突变，为常染色体显性遗传。
HAE的临床表现：如前述
HAE的合并症：HAE易合并各种自身免疫性疾病，如SLE、干燥综合症，皮肌炎等；也可合并食物过敏；可合并慢性肾小球肾炎，医院统计，约10％HAE患者可合并慢性肾小球肾炎，尿*症是本病的第二位死因。
实验室检查：
CH50含量测定：降低
C4含量测定：降低
C1INH含量：I型患者多在平均值的30％以下，甚至检测不出来。
C1INH功能：I型及II型患者均降低
C1q含量测定：HAE患者C1q正常，获得性C1INH缺乏症患者C1q低下，这是两者重要的鉴别要点
C4、C1INH和C1q均可用免疫单扩散法测定。医院的正常值分别为：
C50：50～U／ml
C4：64.7±18.8mg／L
C1INI:±39mg／L-
C1INI功能
C1q:±38mg／L
诊断：①遗传史，20%-25%的HAE病例是没有家族史的新发突变。②临床表现：发作性、自限性、局限性的水肿。③实验室检查：C1INH量的减少或功能异常是诊断关键。⑤对胃肠道受累的病人常难以诊断，但如腹部超声证实发作期有一过性腹水则有助于诊断。
治疗：
水肿发作时的紧急治疗：
1.四肢或躯干水肿注意休息，频繁发作/颜面颈部水肿严密观察。
2.咽部水肿可大剂量达那唑治疗；C1INH的生物制品/新鲜血浆输入；如出现较重的呼吸困难/明显紫绀/CO2潴留时，气管插管可能困难，应气管切开，也可先粗针头行环甲膜穿刺。
长期预防性治疗
适应证：
1.发作频繁，特别是经常出现头颈部水肿者
2.有喉水肿史者
3.有反复发作剧烈的腹痛
4.合并CGN、SLE等自体免疫病者
达那唑mg／d，2～4周；根据具体情况调整剂量，最终选择一个最佳的维持量，以CH50和C4作为监测治疗的指标。
经过斟酌，对于本例患者而言，应继续抗病*、护肝治疗，逐渐减量并停用激素、免疫抑制剂等，避免加重病*感染。针对HAE治疗：急性（按需）治疗：输注冻干新鲜血浆或新鲜冰冻血浆等，以及对症治疗；当患者需进行侵入性的检查和有创操作时，可予短期/术前预防治疗：在诱发因素发生前5天给予达那唑或氨甲环酸，持续使用至诱发因素终止后两天；长期预防治疗：达那唑；抗纤溶制剂如氨甲环酸等。
患者现状：
现予达那唑mgTID治疗，患者面部及四肢浮肿较前明显消退。
张清玲教授点评：
在该病例中，对于全身水肿病因的排查，先是考虑了常见的病因如肾性、肝源性、过敏性水肿，最后才考虑到罕见疾病，明确诊断为遗传性血管性水肿，患者发病时间长，已多次辗转就诊，诊断时间跨度大，诊断难度大。有发作性、局限性、自限性、非可凹性、不痛、不痒的水肿或肠粘膜、口咽黏膜水肿表现的病人，排除常见病因后，应该考虑到遗传性血管性水肿，患者一旦发生喉头水肿，容易造成窒息死亡，因此需要及时予以诊治。该疾病较为罕见，较难识别，有时需变态反应科、皮肤科、感染科等多个学科合作。
作者介绍
张清玲教授
呼吸学科医学博士、主任医师、教授
广州医科大学博士研究生导师
国家呼吸医学中心/广州医院广州呼吸健康研究院、呼吸疾病国家重点实验室PI
医院最强科室之实力中青年医生
中国优秀呼吸医师
-英国帝国理工大学心肺疾病研究所临床研究员
年欧洲呼吸协会研究学者奖学金获得者
中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会副主任委员
广东省医师协会呼吸科医师分会副主任委员
中华医学会呼吸病学分会哮喘学组委员（第10、11届）
中国医师协会呼吸医师分会哮喘与变态反应工作委员会委员
国际呼吸杂志编委
FrontiersinMolecularBiosciences、中华医学杂志等多种期刊审稿专家
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