病例汇报：*琳娜
单位：医院呼吸与危重症医学科
中年女性患者，亚急性病程，呼吸困难进行性加重，影像学提示双肺多发沿支气管血管束磨玻璃及实变影，可见网格及小叶间隔增厚，初步诊断考虑哪些？进一步需要完善哪些辅助检查？患者出现气压伤和CO2潴留，呼吸支持又作何选择？患者，女性，56岁，退休。入院时间：年3月6日。活动后气短3个月，进行性加重1个月。
（一）普通病房—明确原发病诊断
现病史
3个月前患者无明显诱因出现活动后轻微气短，步行3～4km后出现，无咳嗽、咳痰、发热，未重视。
1个月前患者自觉上述症状较前加剧，步行1km或上3层楼即出现呼吸困难，偶有咳嗽，干咳无痰，医院，胸部CT（-02-15）提示双肺多发实变影（图1），考虑“肺炎”，予头孢类抗生素（具体不详）静滴，症状无明显改善。
图1患者胸部CT（-02-15）后患者气短症状进行性加重，静息时即出现呼吸困难，夜间为著，平卧时有间断憋醒，1～2次/夜，坐位休息后可略缓解，咳嗽症状无明显加重，仍无咳痰、发热、咯血等症状。10天前再次医院，查血常规：WBC5.32×/L，NEUT%75.41%；PCT0.02ng/ml；肝、肾功正常；D-Dimer1.2μg/ml；自身免疫相关：ANA阴性，RF-IgM21.27RU/ml（＜20），CRP35.3mg/L；胸部CT（-02-28）提示双肺病变较前加重（图2）。医院考虑“肺结核”，予利福霉素治疗，第一次用药后四肢出现红色皮疹，伴瘙痒，逐渐蔓延至全身，气短症状无缓解，为进一步诊治收入我院。
图2患者胸部CT（-02-28）胸部影像学解读——医院刘敏教授：
该患者为双肺多发病变，且以双肺下叶为主。病变性质主要为沿着支气管血管束分布的实变影，以及模糊的网格影和支气管牵拉扩张。患者气管前淋巴结稍大，无明显的胸腔积液和心包积液，左肺下叶有支气管充气征。上述征象符合间质性改变表现。年2月28日胸部增强CT的图像更加清晰，可见双肺中下叶为著的多发磨玻璃影、小叶间隔增厚及网格影，这也符合间质性肺疾病的表现。间质性肺疾病中可以考虑感染性疾病、非感染性疾病及肿瘤，患者以双下肺磨玻璃影、网格影为主，无明显的纵隔淋巴结肿大，并非以癌性淋巴管炎和肺淤血/水肿为特征，综合患者影像学表现，该患者更倾向于间质性肺炎表现，需要进一步明确其原因。
患者发病以来精神、睡眠、食欲均欠佳，大、小便正常，体重无明显增减。近10余年有口干，服干食需水送，无明显眼干，指尖偶有干裂粗糙，多于秋冬季出现。1年前出现双膝关节痛，外用“草药”后可缓解；无光过敏、雷诺现象、四肢无力、蹲起困难等症状。
既往史
否认高血压、糖尿病病史，否认心脏病、脑血管疾病病史，否认神经精神疾病病史，否认肝炎、结核、疟疾病史，预防接种史不详，否认手术史、外伤史、输血史，无食物过敏史，四肢、躯干皮疹，我院皮肤科门诊考虑利福霉素过敏，予氢化可的松乳膏及炉甘石外敷、氯雷他定口服后缓解。
个人史
患者生于内蒙古自治区乌兰察布市，久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史，无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史，无化学性物质、放射性物质、有*物质接触史，无吸*史，无吸烟、饮酒史，无冶游史。
婚育史、家族史
均无特殊。
生命体征
体温37.2℃，脉搏次／min，呼吸30次／min，血压／65mmHg。
体格检查
双手食指桡侧皮肤略粗糙，全身浅表淋巴结无肿大；双肺叩诊清音，触觉语颤正常，双下肺可闻及爆裂音，心界不大、心律齐，未闻及杂音；腹软，无压痛；双手杵状指，双下肢不肿。
实验室/辅助检查
（1）常规检查
血气分析（鼻导管吸氧3L/min）：PaOmmHg（PFRmmHg），PaCOmmHg。血常规：WBC6.6×/L，NEUT%72.5%，Hbg/L，PLT×/L。血生化：ALT81IU/L，AST84IU/L，TBIL5.91μmol/L，ALB37.8g/L，肾功能、电解质未见明显异常，LDHIU/L、CK44IU/L。凝血：PT、APTT正常，Fib5.86g/L，D-Dimer1.95mg/L，FDP7.40μg/ml。术前检查正常，尿、便常规正常，心电图正常。
（2）感染/免疫指标
PCT0.23ng/ml，外周血G试验、GM试验、QFT-TB均阴性；外周血培养×3套阴性；CRP5.81mg/dl（＜0.8），ESR69mm/h（0～15）。ANA：1:80胞浆颗粒型，抗Ro-52抗体阳性，抗RNP抗体弱阳性；抗dsDNA、ACL、抗β2GP1阴性。ANCA阴性。类风湿关节炎抗体谱阴性。T淋巴细胞亚群：N/μl，CD3+/μl，CD3+CD4+/μl，CD3+CD8+/μl。
（3）影像学检查
患者胸部X线片提示双肺渗出，左肺渗出明显，且有左侧膈肌抬高表现（图3）。
图3患者胸部X线片（-03-08）胸部影像学解读——医院刘敏教授：
胸部X线片显示患者双肺纹理粗重，同时有模糊的网格影，左肺透光度增高。另外可见患者胃泡位置高于右侧膈肌，可能提示患者膈肌抬高，但不能排除胸腔积液可能。
（4）肺功能检查
肺功能检查提示混合性通气障碍，残总比升高，弥散功能障碍（图4）。
图4患者肺功能检查（5）超声心动图
超声心动图提示心脏结构及功能未见异常（图5）。
图5患者超声心动图（6）支气管镜
患者支气管镜下大致正常（图6），左肺上叶舌段支气管肺泡灌洗（BAL）+经支气管镜肺活检术（TBLB）。支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞分类计数：巨噬细胞13.5%，中性粒细胞34%，淋巴细胞28%，嗜酸性细胞24.5%。BALF病原学检查提示普通细菌涂片及染色、普通真菌涂片及染色、抗酸染色、Gene-Xpert、分枝杆菌液体培养、GM试验、支原体、衣原体、*团菌、甲流、乙流、腺病*、PJP、CMV、EBV核酸均阴性。TBLB组织细菌培养：口腔链球菌；头孢吡肟、头孢曲松、万古霉素、四环素、利奈唑胺、氯霉素敏感，青霉素G中介，左氧氟沙星、克林霉素、红霉素、阿奇霉素耐药。
图6患者支气管镜检查
（7）TBLB
（左肺舌叶TBLB）纤维素性渗出物及支气管黏膜急/慢性炎症，少许肺组织，肺泡间隔增宽，可见纤维母细胞呈息肉样增生，伴淋巴细胞、浆细胞及个别嗜酸性粒细胞浸润，肺泡上皮增生，肺泡腔内吞噬细胞聚集（图7）。免疫组化结果：CK7(+)，KP-1(+)。特殊染色结果：Masson三色(+)，弹力染色(+)；提示机化性肺炎（OP）。
图7患者病理结果检查（8）唇腺活检
送检小块涎腺组织，腺泡未见萎缩，间质内散在少数淋巴细胞、浆细胞浸润，未见聚集成灶（图8）。
图8患者唇腺活检结果
节点1：
原发病诊断？OP病因探寻：隐源性机化性肺炎（COP）？继发于感染的OP？继发于肿瘤的OP？继发于结缔组织病的OP?
专家讨论
程真顺教授：患者女性，亚急性/慢性病程，炎症表现依据不多，病原学检测未查出病原菌，结合其影像学特征和病理诊断，符合OP或OP合并非特异性间质性肺炎（NSIP），病*、结核、曲霉菌感染不符合上述影像学特征，所以更倾向于非感染性疾病导致的间质性肺疾病，我们可以考虑的具备上述特征的疾病，如自身免疫相关的间质性肺疾病、无肌病性皮肌炎（筛查MDA5抗体以明确）、隐源性机化性肺炎。该患者是混合性通气功能障碍+弥散障碍，提示患者终末气道阻塞，符合OP特征。我个人认为重点考虑自身免疫相关的间质性肺疾病。罗红教授：患者的OP诊断应该是确定的，根据其病程，应为继发性机化性肺炎（SOP），但是否能够完全排除干燥综合征？该患者BALF细胞分类计数显示嗜酸性细胞比例增高，如何解释这一问题？可以做胸部CT印证一下膈肌上抬是何种情况。病例特点
①中年女性，亚急性病程，既往体健；②以进行性加重的呼吸困难为主要表现；③体格检查提示双侧食指“技工手”，双下肺爆裂音；④影像学提示双肺多发沿支气管血管束磨玻璃及实变影，可见网格及小叶间隔增厚；⑤辅助检查提示低氧血症，转氨酶、LDH水平略高，CRP、ESR水平升高，ANA1:80胞浆颗粒型，抗Ro-52抗体阳性；TBLB培养提示口腔链球菌；⑥TBLB病理提示OP。
该患者的BALLF、实验室检查、病程等均未发现感染的证据，根据患者影像学表现和血清学指标也可以排除继发于肿瘤的OP，最终诊断定位于有结缔组织病的SOP。
进一步检查
外送肌炎抗体谱（图9），抗合成酶综合征诊断明确。
图9患者肌炎抗体谱检测病情变化
入院第2天起出现高热，Tmax39.2℃，呼吸困难进行性加重。鼻导管吸氧（入院第1～5天）：3L/min，HFNC（入院第5～6天）：FiO20.4～0.8；NPPV（入院第7天）：FiO20.8，IPAP12cmH2O，EPAP7cmH2O；不断上调FiO2，至1.0，RR30次/min，SpO2仅可维持于90%～95%。给予甲强龙80mg/d（入院第6天）+IVIG10g/d（入院第6天）治疗原发病。注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3gq8h+奥司他韦75mgq12h抗感染。同时补液、退热支持治疗，入院第2～6天累积正平衡ml。复查胸部X线片提示肺部病变进展（图10）。转入RICU（入院第7天）。
图10患者胸部X线片变化情况（二）转入RICU—原发病治疗及呼吸支持方式选择
加强原发病治疗
加强抗炎治疗，保护性隔离。年3月14～16日（入院第9～11天）给予甲强龙mg/d×3d。年3月14～18日（入院第9～13天）给予IVIG10g/d×5d。质子泵抑制剂、钙剂、维生素D辅助治疗。头孢哌酮钠舒巴坦3gq8h+奥司他韦75mgq12h抗感染。同时行液体管理、营养支持、抗凝预防DVT等支持治疗。
呼吸支持方式选择
（1）呼吸支持——继续NPPV
NPPV：FiO21.0，IPAP12cmH2O，EPAP7cmH2O。年3月14日（入院第9天）血气分析：pH7.32，PCO.6mmHg，PFR51.8mmHg。监测RR28～32次/min，VT～ml。
（2）降低氧耗
右美托咪定持续泵入，加强镇静镇痛。物理+药物降温。
治疗反应——略好转
激素冲击治疗后，患者胸部X线片提示肺内病变有所减轻（图11），自觉气短较前略好转，氧合指数有所改善（51.8mmHg→76mmHg）。
图11激素冲击治疗前后患者胸部X线片对比病情变化——气压伤
年3月16日，患者再次出现气短加重，触诊患者双侧胸部及颈部皮下有握雪感。左侧气胸、皮下气肿（图12），出现气压伤，分析可能与患者原发病有关。患者经过甲强龙冲击治疗后，氧合指数呈改善趋势，但当出现气压伤后，氧合逐渐下降；另外，由于患者的气压伤，我们下调了无创通气吸气压力支持参数，患者后续出现了CO2潴留（图13）。
图12患者胸部X线片图13患者氧合指数和PaCO2变化情况节点2
出现气压伤和CO2潴留，此时的呼吸支持如何选择：改为HFNC，加强镇静镇痛？降低压力支持，继续NPPV，加强镇静镇痛？IPPV？IPPV后ECMO？清醒ECMO？
专家讨论
周庆涛教授：该患者进入ICU后，呼吸衰竭已经比较严重，主要为Ⅰ型呼吸衰竭，缺氧为主，经鼻高流量氧疗对患者应该是较为合适的选择，如果纯氧仍不能缓解患者的呼吸困难，无创通气的作用可能也有限。无创通气主要是通过增加通气量和呼吸频率来提供呼吸支持，以高通气量代偿低氧血症。当患者后续出现气压伤后，无创通气不再适合。下一步我个人建议做胸腔闭式引流，在此基础上气管插管机械通气，降低氧耗，如果仍然不能解决问题，可给予患者ECMO。李玉苹教授：该患者抗合成酶抗体综合征的诊断明确，患者2月15～18日胸部CT病变明显进展，另外，患者抗PL-7抗体阳性，预后可能不太理想。但难以解释的是左侧膈膨升是否存在？原因是什么？如何解释嗜酸性细胞比例升高？下一步针对皮肌炎活动性的评估也是非常重要的。罗红教授：该患者目前已经有CO2潴留，此时无创通气的效果不理想。患者发生的气压伤不能单独以皮肌炎来解释，也可能与无创通气后患者呼吸驱动压力高有关，我们的常规操作还是先行气管插管机械通气，然后再考虑ECMO。另外，针对原发病，除了使用激素，血浆置换也是非常重要的治疗方法。
程真顺教授：首先我同意几位专家的意见，可以给予有创呼吸支持，完善镇静，控制驱动压和平台压。另外，此时免疫抑制剂能否发挥作用，以缓解肺部病变，缩短后续呼吸支持时间。如果甲强龙冲击后，经过评估认为患者病情改善并不明显，可以考虑联用其他的免疫抑制剂（如环磷酰胺）。孙兵教授：对于抗合成酶抗体综合征，激素治疗不建议初始大剂量冲击，一般是短期并且尽快切换到免疫抑制剂。刘嘉琳教授：对于皮肌炎患者，医院一般也不会给予大剂量，但环磷酰胺等免疫抑制剂会更早使用。基于患者原发病情况及其脏器功能，我们一般会较为积极地给予气管插管机械通气，如果效果不好，再行ECMO。
（三）ECMO指征把握及撤机时机
治疗方案——清醒ECMO
为什么要做清醒ECMO？
（1）无人工气道：患者前期进行了大剂量的激素冲击，尚处于免疫抑制状态，建立人工气道会导致VAP的发生，清醒ECMO可以避免此种情况。
（2）气压伤是正压通气的相对禁忌，而清醒ECMO无正压通气。
（3）清醒ECMO能够保留自主呼吸：改善V/Q比例失调；保证肌张力，增加FRC，减少肺不张；减少膈肌功能障碍；利于肺静脉和淋巴回流。
（4）神志清楚：互动、交流，进而减少谵妄；有助于康复；减少镇静、镇痛、肌松剂的应用。
患者入院第9天，甲强龙mg×3d→mg/d，拟逐步减量。入院第14天，HFNC+VV-ECMO支持，抗凝监测，防控感染；VV-ECMO：BF3.2L/min，GF3L/min，FiO21.0；HFNCFiO20.6。入院第16天，抗感染方案：头孢他啶+替加环素→多黏菌素+替加环素→头孢他啶+阿米卡星；更昔洛韦+磺胺。其他脏器支持治疗。
但是，患者胸部X线片明显进展。
ECMO置入后频繁抖管，转速-流量不匹配→补液+调整管路位置。转速～rpm，BF1.6～3.4L/min，GF3～3.5L/min，FiO21.0。患者置入ECMO后，胸部X线片提示患者肺部病变明显进展（图14），胸部CT示肺部实变范围明显扩大，右肺为甚（图15）。
图14患者置入ECMO前后胸部X线片对比图15患者胸部CT（ECMO后第3天）
胸部影像学解读——医院刘敏教授：该患者除纵膈气肿外，双肺实变明显增多，左下肺和右肺实变进展，除右肺上叶前段和右肺中叶，其余部位均出现弥漫性实变。从影像学方面分析，肺部病变进展并非由补液过度或肺水肿所致，也很难通过肌炎进展来解释，我个人更倾向于感染性疾病所致。原因分析：院内感染加重?原发病加重？ECMO相关肺损伤？肺水肿？
给予利尿+调整ECMO管路+调整体位。
利尿后，患者胸部X线片提示患者肺部病变较之前好转（图16），胸部CT提示双肺实变减少，气压伤加重（图17）。ECMO支持期间患者的氧合水平有所改善。
图16利尿后患者胸部X线片变化图17患者胸部CT（ECMO后第9天）ECMO后第10天，尝试夹闭ECMO气源。血气（HFNCFiO20.6）II型呼吸衰竭，pH7.2，PaCOmmHg，PaOmmHg，HCO3-28.2mmol/L。查体发现患者反常呼吸。根据患者胸腹矛盾呼吸这一表现，我们考虑患者呼吸动力不足，可能原因是神经肌肉病变。
年4月1日膈肌超声提示双侧膈肌瘫痪。
（四）膈肌瘫痪治疗及原因分析
膈肌瘫痪的初步治疗
①停用多黏菌素；②延长无创使用时间；③康复治疗恢复四肢肌力；④体外膈神经起搏；⑤激素逐渐减量。
复查超声后发现患者膈肌瘫痪状态并无明显改善，但ECMO支持期间患者的氧合情况明显改善（图18）。
图18ECMO治疗期间患者血气变化年4月12日（ECMO后第24天）ECMO参数：转速rpm，BF2.8L/min，GF1.5L/min，FiO21.0，血气分析（HFNCFiO20.4，ECMOFiO21.0）pH7.39，PaCO.3mmHg，PaOmmHg，HCO3-30.2mmol/L。胸部CT示患者肺内实变有所吸收，患者的气压伤有所减轻。
再次对患者行VV-ECMO撤机试验，结果失败（图19）。
图19患者VV-ECMO心肺试验（ECMO后第24天）
节点3：是否撤离ECMO？原发病控制，影像学改善，长期低流量血栓风险高→尽快撤离ECMO序贯NPPV？膈肌瘫痪原因不明，PaCO2仍偏高→ECMO支持待膈肌恢复？专家讨论
孙兵教授：此阶段已经安全过度至无创通气，而且CO2上升的空间可以接受，pH能够控制，从这一角度来说，此时撤离ECMO是安全的，因为带机时间越长，感染风险越大。周庆涛教授：建议ECMO尽早撤离，因为患者支持时间已经很长了。可以先将经鼻高流量换为无创通气，在此情况下，如果能够控制PaCO2，气压伤未再加重，此时撤机较为安全。刘嘉琳教授：目前患者双侧膈肌瘫痪的原因不清楚，另外，呼吸肌不单是膈肌，该患者或许存在其他呼吸肌群的功能障碍。从当前状态和参数来看，撤离ECMO是可以的，但是单纯以膈肌瘫痪状态来评估通气功能状态具有一定的片面性。
詹庆元教授：对于超声评估膈肌功能的准确性仍值得商榷。该患者有一定的临床表现：①矛盾呼吸；②撤离ECMO后不能维持通气，PaCO2升高。如同刘教授所言,呼吸肌群不仅只有膈肌，所以单纯以膈肌功能来判断ECMO的撤离时机确实不够全面。
撤离ECMO后患者仍然出现了一过性的CO2水平升高，通过NPPV将CO2水平维持在相对稳定状态（图20）。
图20撤离ECMO后血气分析（NPPV支持）年4月15日膈肌超声提示双侧膈肌瘫痪较前有加重趋势，下一步的目标是明确导致患者膈肌瘫痪的原因。年4月16日肌电图提示神经源性损害。年4月18日行肌肉活检，大体标本提示患者肌肉量明显减少，脂肪组织明显增加；镜下可见肌细胞呈小角形萎缩变性伴再生，以II型肌细胞萎缩为主，无炎症浸润，无MHC-1分子表达上调，考虑废用性或继发性改变。
节点4：膈肌麻痹的原因：原发病膈肌受累？危重症多神经病？糖皮质激素诱导肌无力？机械通气相关膈肌无力？多黏菌素B副作用？专家讨论
刘嘉琳教授：对于抗合成酶抗体综合征，一般会有一定诱因。膈肌麻痹如果以原发病进展而累及膈肌来解释，似乎有难度。建议追溯患者在出现呼吸窘迫之前有无类似病*感染的过程，如果将其纳入ICU获得性肌无力的范畴，也并不能完全解释膈肌双侧麻痹。
经过分析，最终我们总结该患者膈肌麻痹的原因是多因素导致的肌无力。其中，原发病膈肌受累可能是始动因素；随着后期糖皮质激素的治疗，即使出现膈肌受累，患者原发病也有好转趋势。分析其可能主要为危重症多神经病和糖皮质激素诱导的肌无力共同作用引起。
最终治疗
①停用多黏菌素；②呼吸支持治疗：NPPV、HFNC交替；③康复治疗：肌力锻炼，膈肌体外起搏（tid）；④尽快减量激素，每周减量1片→每月减量1片→4片维持；⑤针对原发病：加用免疫抑制剂，监测感染指标（CsA、CTX）；⑥营养支持及DVT预防。
出院后随访
年5月29日，肌炎抗体谱：PL-7转阴，KL-U/ml。6月19日，血气分析(FiO20.25)：pH7.52，PaOmmHg，PaCO.8mmHg，HCO3-36.7mmol/L，cLac1.0mmol/L。6月20日矛盾呼吸好转，仅需夜间应用NPPV。
年1月8日，已无需NPPV，长程家庭氧疗，日常活动不受限。激素每月减量1片（现8mg）+CTX每2周静滴0.4g；加用吡非尼酮；磺胺预防PJP。年6月22日，患者胸部CT示肺部病变基本吸收，膈肌抬高的情况较之前明显好转。
总结
梁宗安教授
该病例很有意义，虽然过程较为曲折，但是最终效果还是不错的。①诊断方面，最初患者影像学表现更符合NSIP的诊断，后续诊断符合特发性间质性肺炎；②治疗方面，当患者病情逐渐加重，普通剂量激素治疗效果欠佳，后续采用了激素+丙种球蛋白治疗。关于激素使用剂量可能还存在一些争议，我认为还是要根据不同个体稍微进行一些选择。另外，在患者呼吸衰竭加重时，大家观点较为统一，认为在患者清醒状态下采取ECMO治疗在当时可能是最好的选择。③关于膈肌功能障碍的原因和处置措施是备受