耐人寻味
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耐人寻味青年播客聚集了全中国最具潜力的中青年结核医生。6月9日19:30-20:30六期开播。
本期邀请到的主医院的聂琦教授；嘉宾医院的宋群主任，医院的周龙主任。
药物相互作用导致的不良反应
药物相互作用导致的不良反应
耐多药结核病属于慢性传染性疾病，需要长期的多药联合治疗，而在长期的抗结核治疗过程中患者往往合并疾病需要同时使用其他药物，这无疑增加了药物之间相互作用的风险，进而导致药物不良反应的发生或治疗疗效降低。因此，药物之间潜在的相互作用需要引起充分的警惕，那抗结核药物可与哪些常见合并疾病用药之间发生相互作用呢？临床中我们又该如何预防、识别及处理此类事件？
讨论要点
讨论要点
第一、结核病患者常见的合并症有哪些？抗结核药物与常见的合并用药之间存在相互作用有哪些？
第二、抗耐多药结核病常用的AB组药物，贝达喹啉、氟喹诺酮类、利奈唑胺，氯法齐明、环丝氨酸，还有较常用的氨基糖苷类。这些药物与哪些药物之间存在相互作用，需要同时应用时应该如何处理？
下面是主持人与嘉宾讨论的文字稿。
聂琦:大家晚上好。非常荣幸今天能在《语音播客》这个栏目跟大家一起见面，首先进行自我介绍，我是医院耐多药结核病区，从事结核病专业19年，下面请各位老师也自我介绍一下。
宋群:晚上好，尊敬的聂主任、周主任，我是来自于医院感染科的宋群，希望通过这次的交流，多向你们学习，谢谢大家。
周龙：大家好，我是周龙，来自医院耐药结核科。
聂琦:今天的主题是抗结核治疗中药物相互作用导致的不良反应。结核病属于慢性传染病，治疗时间较长，且需要多种药物联合使用，药物本身的不良反应发生率非常高，且病人存在很多合并症和并发症。这些患者需要同时使用其他药物，因此增加了药物之间相互作用的风险，进而导致药物不良反应的发生率增高，也进一步影响到治疗疗效。因此，药物之间存在的相互作用需要引起我们充分的警惕。今晚我们从两个主题进行讨论，第一是结核病患者常见的合并症有哪些？抗结核药物与常见的合并用药之间存在相互作用有哪些？第二是抗耐多药结核病常用的AB组药物，贝达喹啉、氟喹诺酮类、利奈唑胺，氯法齐明、环丝氨酸，还有较常用的氨基糖苷类。这些药物与哪些药物之间存在相互作用，需要同时应用时应该如何处理？首先讨论第一个主题，结核病患者常见的合并症，除糖尿病、艾滋病外，还有哪些常见的合并症？
宋群:除了艾滋病、糖尿病，我们可能还经常遇到其他感染，比如慢支肺气肿，甚至可能合并真菌感染，如曲霉，以及肺部其他疾病，比如肺栓塞，肺结核合并肺栓塞等。出现肺栓塞时需要使用抗凝制剂药物。关于高血压病人，他们长期口服高血压药物，血压检测一直很稳定，他们的结核病诊断明确以后给他们使用结核方案，之后发现病人的血压不断升高，使用许多降压药都不能使血压下降，后来发现这与抗结核药物有关系，因为抗结核药物会降低很多降压药的血药浓度，导致降压药效果差，使血压难以控制。此外，说到合并曲霉菌感染时，治疗首选是伏立康唑，在联合伏立康唑抗真菌和抗结核治疗时，我们需要监测患者的血药浓度，抗结核药物可能会降低伏立康唑血药浓度。
周龙:我们认为比较棘手的病症首先是合并癫痫。其次是合并尿*症患者，他们有时需要透析，透析后有时反应较大，患者平时使用的药物会加重其胃肠道反应。此外还有经常使用免疫抑制剂的类风湿性疾病。
聂琦:我们在临床上遇到这些问题处理起来也较困难。我们用针剂短程方案，其中有高剂量氟喹诺酮类，以及高剂量异烟肼，这些都容易诱发癫痫。如果病人本身有癫痫病史，我们会用丙戊酸钠预防。至于小发作情况，我们也用抗癫痫药物。宋主任这边有对尿*症，长期使用免疫抑制剂导致患者感染不能控制，可能还有一些不明原因的高热，导致用药障碍方面有什么高见？
宋群:用药指南上有专门针对结核药的内容，版卫计委发布的内容专门提到肾功能不全的患者结核药的选择和剂量使用方法，比较全面。如果患者肾功能不全，而且做肾透析，其用法用药剂量和正常人肯定不一样。据我所知，利福平、异烟肼这两种药主要通过肝脏而不是肾脏代谢，这两种药基本不用做剂量调整。很多其他药物如果不需要通过肾脏排泄，包括莫西沙星，也不需要做剂量调整。但诺氟沙星和其他几种药物需要做剂量调整，剂量调整在版卫健委指南上有详细描写。
聂琦:谢谢宋主任。下面进入第二个话题，关于糖尿病患者，抗结核药物与患者的降糖药物之间也存在一些相互作用。临床上常用的七大类口服的降糖药跟很多药物都有相互作用，其中跟抗结核药物有关连的大概有五大类口服降糖药，不包括胰岛素。五大类是：第一，二甲双胍；第二，磺脲类；第三，噻唑烷二酮类，也就是TZD；第四，DPP4抑制剂中的沙格列汀以及SGIT-2抑制剂中的坎格列净。在降糖药中存在相互作用的主要是利福霉素类，其次是异烟肼。利福霉素类引起的相互作用主要跟两个因素有关，第一个是它会改变药物转运体的活性，第二个是与诱导细胞色素P酶系的活性有关。利福霉素对二甲双胍的影响主要跟药物的转运体有关。它是有机阳离子转运体，有OCT1、OCT3，还有PMAT，这是小肠当中相关的二甲双胍转运蛋白。利福霉素可以诱导转运蛋白的表达上调，这之后会导致一个问题，人体会摄入二甲双胍过多，摄入过多后会增强二甲双胍的降糖效果，增加低血糖的风险。第二是磺脲类，它通过P系的2C9代谢，利福平会加速磺脲类的代谢，导致其降糖效果降低。与磺脲类相似的药物是吡格列酮以及罗格列酮，这一类属于TZD类，也经过P的代谢。它虽然可以引起AUC值下降，但是临床研究发现它没有太大临床意义，所以用药剂量不需要调整，这一类药不影响降糖效果。还有SGLT-2抑制剂当中的卡格列净，它在和利福平合用时，由于利福平是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，是UGT的诱导剂，它会导致AUC值下降50%。所以建议在和利福平合用的时候，卡格列净的每日剂量药调至三百毫克，很多病人服用一百毫克即可。
宋群:请问聂主任，当遇到糖尿病疾病结核患者，尤其是结核较严重的病人，如果其口服降糖药效果不好，是否建议病人口服二甲双胍之类的口服降糖药，还是建议其使用胰岛素？
聂琦:遇到血糖控制不太好的病人我们建议用用胰岛素。也有一些病人用胰岛素控制不太好，用量很大，比如一天四五十个单位的胰岛素都控制不好，我们会合用一些口服降糖药，阿卡波糖，达美康等，用二甲双胍也比较多。
宋群:遇到用很大剂量胰岛素也不能有效控制血糖的病人时，内分泌科专家建议最好配合胰岛素增敏剂使用。在胰岛素治疗同时可以适当增加二甲双胍，二甲双胍本身也有增敏作用。
聂琦:那么第三个主题是艾滋病，艾滋结核双感的患者，刚才宋主任说，您那边原来也收艾滋病的，这个问题，请宋主任跟我们详细讲解一下，抗逆转入病*跟结核药当中药物的这一些相互作用。
宋群:关于普通结核合并艾滋病，在使用抗结核药物和抗艾滋病的HARRT治疗方案时，药物之间相互作用会非常明显。很多结核药和抗病*药物之间都有相互作用，尤其是利福霉素类，但是它是我们抗结核药物中的最核心药物。如果必须使用利福霉素类，首选是利福布丁。
聂琦:利福霉素类对蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂的影响较大，会降低这类药物的血药浓度，导致病*治疗失败或潜在的耐药风险。贝达喹啉跟这类药之间也有相互作用，而依法韦仑会降低贝达喹啉的血药浓度，不建议合用。这种情况如果不使用依法韦仑，我们还有更好的选择吗？
宋群:依法韦仑是首选。如果病人不患有耐药结核病，在选择利福类抗结核治疗时，依法韦仑可能是首选，但如果考虑耐多药，比如耐药结核，利福霉素类耐药，在利福类本身就不能选的情况下，可能要考虑贝达喹啉和其他药物与抗病*药物之间的相互作用。
周龙:医院也有艾滋病中心，而且最近碰到了艾滋病的病人。病人胸水里培养出了结核杆菌，且半年前就已经培养为阳性，半年后胸水又增多，最后培养结果是耐多药，而患者的痰是阴性，因而我们认为这可能是耐药的胸膜炎。同时病人又在进行抗病*治疗和抗真菌治疗，所以我们在选用抗结核药时遇到困难，不确定是否该用药。我对于贝达喹啉没有经验，在查阅文献后发现抗病*药可以降低贝达喹啉浓度，但是抗真菌药可以升高贝达喹啉浓度，那么二者是否可以互相抵消呢？
宋老师:我不知道贝达喹啉药物浓度是否能做监测，但是既然药物之间相互作用如此明显，那么最好的方法就是监测浓度。
聂琦:好的，接下来我们谈谈抗耐多药结核病中AB组药品与哪些药物之间存在相互作用，需要同时应用时该如何处理？首先我们谈谈氟喹诺酮类。我们的针剂短程用的是孟加拉方案中的加替沙星，它对血糖有影响，与口服降血糖药同时使用时可能引起血糖失调，包括高血糖及低血糖，发生比率大概占16%,跟国际药监显示的数据一致。
宋群:氟喹诺酮类药的副反应主要是胃肠道反应，还可能引起QT间期延长，导致血糖紊乱。关于QT间期延长，在我们监测的贝达喹啉联合氟喹诺酮药物使用的病人中，目前很少超过毫秒。
周龙:我们平时使用氟喹诺酮时也是用莫西和左氧，刚开始我们曾经用过加替沙星，但是患者出现血糖忽高忽低，后面就停用了。在治疗耐多药患者的过程中，我们大概有五六个病人使用莫西，其胃肠道反应较严重。把莫西改为左氧后患者的胃肠道便消失，但是使用左氧会出现肌肉酸痛以及较严重的关节疼痛，换成莫西后反应减轻。
聂琦:在耐多药结核病治疗中，氟喹诺酮类很受欢迎，它的副反应相对很小。下面谈谈贝达喹啉和其他药物的相互作用。贝达喹啉主要对心脏QT间期有影响。在耐多药结核病中，一些其他药物如德拉马尼、氯法齐明都可能引起QT间期延长。贝达喹啉主要经细胞色素P中的CYP3A4代谢，部分经CYP2C8、CYP2C19代谢。CYP3A4诱导剂利福霉素类（利福平、利福喷丁和利福布汀），中效CYP3A4诱导剂有依法韦伦等，与贝达喹啉合用时，贝达喹啉的全身暴露量和治疗作用可能被减弱。CYP3A4强效抑制剂如蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药，联用时可能增加贝达喹啉的全身暴露量，有可能增加不良反应发生风险。因此，此类药物联合使用的治疗获益超过风险时适用，而且连续应用不超过14d。
宋群:如果遇到结核合并曲酶感染的病人，耐多药病人的治疗较复杂，时间长，是否可以首先抗真菌治疗？抗结核治疗可以暂缓吗？
聂琦:我们一般进行同时治疗，还比较安全。因为要考虑到耐多药结核病人诊断都是通过分子药敏或者传统药敏，也就是说这些患者是排菌的，如果先治疗真菌感染，不处理结核病的话，会导致结核病灶播散，还会感染其他人。
宋群:你们使用贝达喹啉的疗程是多久呢？
聂琦:如果病人氟喹诺酮类不耐药，且病情较轻，一般是6个月停药。如果病人氟喹诺酮类耐药，我们会延长疗程至9个月或1年，有的患者可能需要全程使用。
下面我们说说利奈唑胺。利奈唑胺能可逆性地增加伪麻*碱、盐酸苯丙醇胺的增压作用，联用均能使血压上升。
宋群:好的。关于利福霉素类药物，其对血压的药物影响可能较多，我们临床上应用利奈唑胺对血压影响相对较少。我们经常遇到利奈唑胺的骨髓抑制作用。
聂琦：至于氯法齐明，与氨苯砜合用时，其抗炎作用下降，但不影响抗菌作用，不过临床上很难遇到这两个药何用。与利福平合用时，可能减少利福平的吸收率并延迟其达峰时间。
宋群:说到氯法齐明，除了每个病人都会发生皮肤红染，它的其它不良反应比较少见。该药相对安全。
周龙:我有一例病人患有剥脱性皮炎，病症严重，由于医院当时较为专科限制，就建议他到皮肤科较权威的机构就诊，后来追踪到该病人抢救未成功。
聂琦:好的，感谢周主任的分享。由于时间有限，最后说说环丝氨酸。同时服用乙硫异烟胺可增加本品的神经*性。服用环丝氨酸时大量饮酒，可增加癫痫发作的可能性和危险性。环丝氨酸与异烟肼同时应用可增加中枢神经*性反应的发生率，如头晕或嗜睡。须调整给药剂量并应严密监测中枢神经*性。
总结
各位老师针对抗结核治疗中药物相互作用导致的不良反应做了很精彩的分析和讨论，也列举了一些典型的案例，希望我们今天的讨论能给大家在用药方面提供一些帮助，能让患者的治疗更加安全，能更好地完成疗程。时间不早了，非常感谢各位老师的积极参与！期待下次再见！
往期话题回顾：
耐人寻味第5期：抗耐多药肺结核治疗方案耳*性肾*性皮肤等不良反应
耐人寻味第4期：抗耐多药肺结核治疗方案心血管、内分泌及代谢不良反应
耐人寻味第3期：抗耐多药肺结核治疗方案精神、神经系统不良反应
耐人寻味第2期：抗耐多药肺结核治疗方案消化系统不良反应处理
耐人寻味第1期：抗耐多药肺结核治疗方案疗效监测预判
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