MetabolicnetworksinmutantKRAS-driventumours:tissuespecificitiesandthemicroenvironment（KRAS突变驱动肿瘤的代谢网络：组织特异性和微环境）
KRAS的致癌突变驱动了常见的代谢程序，促进了结直肠癌、非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌的肿瘤生存、生长和免疫逃避。然而，突变KRAS信号对恶性细胞程序和肿瘤特性的影响也取决于肿瘤抑制因子的丢失和起源细胞和组织特有的生理特征。在这里，我们回顾了在结肠、肺和胰腺肿瘤中由致癌突变KRAS调节的聚合和不同的代谢网络，重点是共发生突变和肿瘤微环境的作用。此外，我们探讨如何利用这些网络的治疗增益。
RAS家族蛋白在哺乳动物中广泛表达，由KRAS、NRAS和HRAS异构体ms1组成。RAS蛋白通过生长和存活途径驱动信号传导，如磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联。编码RAS蛋白的基因点突变在许多癌症类型中很常见。其中，KRAS在结直肠癌（CRC；40%），非小细胞肺癌（NSCLC；胰腺导管腺癌（PDA）；超过95%），其相关的致癌活性与癌症的所有特征有关。KRAS突变使蛋白质具有组成性活性，从而在没有刺激的情况下通过促生长和抗凋亡途径驱动信号。因此，原则上，KRAS作为肿瘤药物靶点具有相当大的潜力。事实上，近年来在开发有效的KRAS-G12C亚型特异性抑制剂方面取得了实质性进展。缓和这种乐观情绪的是，有相当比例的致癌突变KRAS（KRAS*）肿瘤不是由G12C突变驱动的，RAS信号的复杂性仍然是一个重大的治疗障碍。
尽管KRAS突变在结肠、肺和胰腺肿瘤中很常见，但KRAS信号和组织生理学的细微差别影响KRAS*如何影响癌症生物学。KRAS*的表达水平以及KRAS的特异性突变影响其活性，并且在原始组织之间也存在差异。例如，NSCLC更经常存在烟草烟雾相关的KRAS-G12C突变，而KRASG12D突变在PDA5中占优势。与PDA和NSCLC相比，KRAS*是疾病的起始突变，KRAS突变是CRC进展的二次命中。KRAS*的表达水平和活性也可能因突变类型不同而不同。
更为复杂的是，组织特异性、共现突变与KRAS*共同作用，决定下游效应器信号，起源组织的独特生理功能、结构和细胞组成影响KRAS*驱动的癌细胞和周围实质之间的串扰，基质细胞和免疫细胞类型。因此，尽管CRC、NSCLC和PDA共享KRAS*的表达，但它们仍具有独特的肿瘤微环境（TME）表型，调节肿瘤特性和对治疗的反应。
在过去的十年里，大量的研究揭示了KRAS*信号如何重新编程癌细胞代谢以支持肿瘤生长。此外，不同组织中的肿瘤具有独特的代谢程序和相关的依赖性。由于KRAS*促进了多种癌症类型中可靶向的共同和/或组织特异性途径，直接靶向KRAS*的另一种方法是阻断KRAS*代谢效应器途径。此外，组织特异性支持细胞类型暴露于KRAS*驱动的癌细胞的代谢失调会影响其自身的代谢和功能。因此，在这篇综述中，我们研究了KRAS*如何协调大肠癌、非小细胞肺癌和动脉导管未闭的代谢。我们讨论了KRAS*驱动的癌细胞的内在代谢和更广泛的TME中的代谢相互作用。最后，我们描述了从这些研究中获得的新的代谢脆弱性和相关的治疗进展。
图1KRAS*重组癌细胞代谢。葡萄糖（Glc）通过葡萄糖转运蛋白（GLUTs）转运和通过糖酵解的流量被上调，为分支生物合成途径提供中间产物。己糖胺生物合成途径（HBP）产生尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）进行糖基化。磷酸戊糖途径（PPP）的两个臂产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）和核糖碱基用于核苷酸合成。通过丝氨酸生物合成途径（SBP）产生氨基酸丝氨酸（Ser）和甘氨酸（Gly）。为了维持氧化还原平衡，乳酸脱氢酶（LDH）的表达增加将丙酮酸（Pyr）转化为乳酸（Lac），乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCT）运输出细胞以维持糖酵解。丙酮酸还为线粒体的三羧酸循环提供碳。谷氨酰胺（Gln）由SLC1A5导入，谷氨酰胺酶1（GLS1）转化为谷氨酸（Glu），为TCA循环提供燃料。突变体KRAS（KRAS*）通过苹果酸酶1（ME1）转移TCA循环中间产物以产生NADPH，以及合成天冬氨酸（Asp）和天冬酰胺（Asn）等氨基酸。b
KRAS*细胞依赖于营养素清除途径，如大细胞吞噬和自噬，从而释放出游离的生物合成前体供癌细胞利用。c
KRAS*通过DRP1调节线粒体动力学，微调线粒体分裂，维持信号传导的最佳活性氧（ROS）水平，同时避免*性。d
根据细胞内氧化还原状态，KRAS*细胞利用脂肪酸合成（FAS）再生NAD（P）+并合成脂质或脂肪酸氧化（FAO），从而利用脂质产生能量和NAD（P）H。
图2KraS*与共同发生的突变协同作用以指导新陈代谢。a
在结直肠癌（CRC）中，突变体KRAS（KRAS）*介导的谷氨酰胺（Gln）分解代谢增加三羧酸循环中间产物琥珀酸（Suc）的水平，后者抑制α-酮戊二酸（αKG）依赖性脱甲基酶的活性。Wnt通路靶基因的高甲基化促进其表达，并与β-catenin转录活性协同作用，最大限度地激活大肠腺瘤性息肉病（APC）的下游缺失。b
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，由于肝激酶B1（LKB1）缺失，5-单磷酸腺苷活化激酶（AMPK）活性异常，增加脂肪酸氧化（FAO）和葡萄糖（Glc）和谷氨酰胺的摄取（左）。从尿素循环中清除氨提供嘧啶合成所需的氮。Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）的缺失激活了核因子红细胞2相关因子2（NRF2）的抗氧化转录程序。谷氨酰胺通过谷氨酰胺分解产生的谷氨酸（Glu）被交换为细胞外半胱氨酸（半胱氨酸二聚体；Cys（Cys）通过系统XC，系统XC也被NRF2上调。半胱氨酸与谷胱甘肽（GSH）结合，以保护机体免受活性氧的侵害。NRF2还通过磷酸戊糖途径（PPP）刺激GSH的产生，并通过激活转录4（ATF）活性调节天冬酰胺（Asn）的产生（右）。c
在胰腺导管腺癌（PDA）中，p53（p53mut）突变导致αKG水平降低和去甲基酶活性受损，影响表观遗传程序和细胞状态（左）。肿瘤抑制因子p16的缺失导致NADH氧化酶（NOX）的表达和活性增加，这对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）周转和氧化还原平衡（middle）很重要。SMAD4基因座的缺失与苹果酸酶2（ME2）的缺失相吻合，使细胞依赖ME3的代偿活性来产生NADPH（右图）。
图3
组织特异性代谢被KraS劫持*。结肠中的缺氧梯度稳定了正常结肠细胞中的缺氧诱导因子（HIF），然后这些因子可以在转化后与突变的KRAS（KRAS*）协同作用。缺氧管腔也促进短链脂肪酸（SCFA）产生菌的定植。SCFA被健康的结肠细胞用作燃料，对结肠肿瘤的发展是禁止的。正常结肠细胞对铁（Fe3+）的吸收至关重要，KRAS*结肠癌细胞利用二价金属转运体1（DMT1）摄取铁（Fe2+）来驱动致瘤性JAKSTAT信号。b
正常肺上皮细胞表现为高糖（Glc）摄取和乳酸（Lac）输出。在非小细胞肺癌中，缺氧时远离血管的KRAS癌细胞利用糖酵解产生乳酸，乳酸可被靠近血管的肿瘤细胞吸收并用于氧化呼吸。产酶原的腺泡细胞是支链氨基酸（BCAA）的细胞，渴望获得肽和消化酶的构建基块，并表现出支链氨基酸转氨酶2（BCAT2）的高表达。正常导管细胞的BCAT2水平较低。在KRAS*的转化过程中，腺泡细胞脱分化为导管细胞，并进展为胰腺导管腺癌。KRAS*稳定并增加癌细胞中BCAT2的表达，证明了导管样胰腺导管腺癌细胞如何保留腺泡细胞代谢程序。
图4KRAS*中TMe的相互作用。肿瘤微环境（TME）中的辅助性T细胞2（TH2）释放I型细胞因子。突变KRAS（KRAS*）增加癌细胞表面受体的表达。下游信号通过JAK-STAT激活MYC增加糖酵解酶的表达。缺氧诱导因子（HIF）的活性将B细胞排除在TME之外。b
葡萄糖（Glc）是效应T细胞（Teff细胞）产生抗肿瘤免疫反应所必需的，然而由于表达KRAS*的癌细胞和癌相关成纤维细胞（CAF）的糖酵解增加，葡萄糖被消耗。癌细胞上程序性死亡配体1（PDL1）的表达及其与Teff细胞上PD1受体的结合也刺激癌细胞的糖酵解。癌细胞释放到细胞外并被其他细胞吸收的乳酸（Lac）水平的增加进一步抑制Teff细胞和自然杀伤（NK）细胞的糖酵解，同时使巨噬细胞极化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）状态。c
KRAS*细胞中谷氨酰胺分解和谷氨酰胺（Gln）摄取的增加会消耗Teff细胞所需的谷氨酰胺。色氨酸降解酶（TDEs）在调节性T细胞（Treg细胞）、CAFs、TAMs和癌细胞上的表达使色氨酸（Trp）降解为其衍生物犬尿氨酸（Kyn），从而促进Treg细胞的活性。KRAS*癌细胞对精氨酸（Arg）具有营养缺陷型，并在TME中表达精氨酸酶1（ARG1）来分解精氨酸。ARG1也在CAFs和TAMs中表达。d
诱导CAFs中的自噬增加了供癌细胞摄取和使用的丙氨酸（Ala）的释放。CAFs还释放丙酮酸（Pyr）、支链氨基酸（BCAAs）和代谢物填充的外显体，以支持癌细胞中失调的KRAS*代谢。从CAFs和TAMs释放的脱氧胞苷（dC）被癌细胞吸收，减弱化疗效果。在丝氨酸剥夺的情况下，神经细胞释放丝氨酸（Ser）以支持癌细胞的蛋白质翻译。总结
更好地理解KRAS*下游的效应器途径，如代谢失调，可能导致单独或联合直接抑制KRAS*的增强治疗干预。这将需要未来的工作来解开由特定KRAS突变介导的代谢途径和与共发生突变的协同作用，以及由起源组织决定的上下文线索。我们才刚刚开始认识到KRAS*信号如何直接和间接地影响TME更广泛的新陈代谢。继续识别支持KRAS*驱动的代谢、介导对治疗的抵抗和抑制免疫系统的代谢网络将发现切断营养源、增强化疗和/或促进抗肿瘤免疫反应的机会。先进的方法，如体内同位素示踪，空间分辨质谱和单细胞测序技术将是这些努力的关键。展望未来，根据遗传和环境背景开发大肠癌、非小细胞肺癌和动脉导管未闭的代谢网络是改善KRAS*驱动肿瘤治疗的一个有希望的治疗策略。
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