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小细胞肺癌使用PD-1抑制剂获得性耐药后怎么办？快来看这个病例！
二甲双胍因其降血糖作用而被广泛应用于2型糖尿病的治疗。近年来，由于其能降低CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的免疫衰竭，因此其抗癌作用也被广泛研究。二甲双胍可减少CD8+TIL的凋亡，从而增强对肿瘤细胞的免疫应答。此前报道过一例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在纳武利尤单抗方案中加入二甲双胍使肿瘤病灶显著缩小，本文报道了一例小细胞肺癌（SCLC）患者，接受纳武利尤单抗治疗两年进展，随后接受二甲双胍联合纳武利尤单抗治疗，在六个月的时间里，患者的疗效达到部分缓解（PR）。医学界肿瘤频道邀请到天津医院肺部肿瘤外科行*主任张真发教授带你共同解析这项全新治疗策略！
患者信息
患者女、64岁
既往病史不明，因急医院急诊科就诊。
胸部CT提示：大小为5.6cm的纵隔肿块，颈中部和锁骨上多发淋巴结肿大。
下肺活检提示：IIIB期低分化小细胞肺癌。
免疫组化染色提示：细胞角蛋白AE1/AE3、chro-mogranin、CD56阳性。
1小细胞肺癌患者放化疗一年后复发，纳武利尤单抗为患者带来2年PFS患者首先接受放疗（54Gy）5周，每3周的第1天使用顺铂60mg/m2，第1、2、3天使用依托泊苷mg/m2。第四个周期的顺铂和依托泊苷治疗后，纵隔肿块的大小从5.6缩小到0.7cm。
化疗结束后1年，随访CT检查显示患者左侧卵巢有一个增大的囊性实性肿块，病灶内有强化的结节状成分和分隔，高度怀疑为恶性肿瘤。因此，为患者行腹腔镜左侧输卵管卵巢切除术，切除约10.5×9.0×3.5cm的病灶，切除标本的病理结果显示与转移性SCLC伴广泛坏死一致。术后数月重复CT扫描2次，在左主动脉旁链上发现一个新的软组织结节，大小为1.8cm，且观察到一个5.6cm的囊性病变。
患者随后接受纳武利尤单抗（每两周3mg/kg）静脉注射，以及主动脉旁病变放疗（55Gy）联合治疗，在5周后完成放疗时，发现主动脉旁结节性病变已消退。使用纳武利尤单抗单药治疗，患者的病情稳定了两年多，囊性病变持续缩小至1.5cm。
2二甲双胍联合纳武利尤单抗带来PD-1耐药后新机遇2年后复查，CT提示肺部出现两个新的小结节，分别为0.9cm和0.4cm。此时出于试验的目的，决定尝试为患者使用二甲双胍联合纳武利尤单抗（每两周3mg/kg），二甲双胍第一周的剂量为mg/kg，第二周则增至mg/day，随后增至mg/day，分次给药。2个月后随访复查CT提示，二甲双胍和纳武利尤单抗联合治疗数月后，主动脉旁区域15.5mm大小的囊性病变得到缓解，肺结节总数从13个减少到11个。左主动脉旁链上的靶病变完全缓解（CR），肺部非靶病变疾病稳定（SD）（RECIST1.1）。
图1二甲双胍联合治疗靶病变CT变化
图2二甲双胍联合治疗非靶病变CT变化
讨论
该病例是首个报道针对SCLCPD-1治疗耐药后采用二甲双胍+纳武利尤单抗治疗方案的病例，显示出了长达6个月的持续抗肿瘤活性，疗效达到PR。在二甲双胍治疗前，患者的病情在手术、化学辐射治疗和免疫治疗后显示出多方面的进展。
近年来免疫检查点抑制剂（ICIs）在各癌种的治疗中显示出良好的疗效，但是对于起耐药机制却还需进一步探索，目前研究的重点是确定新的组合方法来提高肿瘤免疫原性和克服ICIs的耐药性。
大量的回顾性和临床前研究已经证明二甲双胍的抗癌特性，以及可能降低癌症的发病风险。肿瘤缺氧是产生耐药性的原因之一，肿瘤缺氧环境激活的信号与PD-1阻断敏感性降低有关。而二甲双胍可抑制小鼠肿瘤细胞耗氧，减少肿瘤内缺氧，这同时也表明二甲双胍可以提高PD-1抑制剂的敏感性。
张真发教授点评：
1二甲双胍抗肿瘤作用有待进一步验证二甲双胍是一个比较神奇的药物，一直被广泛应用于2型糖尿病的治疗，近期很多学者也发现了它抗肿瘤的作用。二甲双胍抗肿瘤的机制主要为激活AMPK信号通路，导致PD-L1蛋白号位上的丝氨酸磷酸化，从而降解PD-L1，间接起到了抗肿瘤的作用。目前观察到许多个例使用二甲双胍显示出较好的疗效，有部分患者的PFS得到延长，还有一部分患者肿瘤病灶缩小，但是目前临床研究中二甲双胍的抗肿瘤作用并没有观察到显著的统计学差异。总体而言，目前的研究纳入的病例数较少，有待进一步开展大样本临床研究以确定二甲双胍的抗肿瘤作用。
2免疫治疗突破化疗OS获益，重塑SCLC一线治疗新标准免疫治疗近些年来在肿瘤领域的应用十分广泛，也包括了SCLC的诊疗。免疫治疗在SCLC诊疗领域有两个比较著名的研究，首先是IMpower研究，对比了阿替利珠单抗联合化疗和单独使用化疗的疗效，结果显示联合治疗组OS延长了2个月，死亡风险降低了30%。
IMpower研究是近三十年来SCLC诊疗领域首次获得OS获益的里程碑式的研究，基于这项研究，美国FDA和国家食品药品监督管理局批准了阿替利珠单抗一线治疗SCLC。
第二是CASPIAN研究，探索抗PD-L1抗体度伐利尤单抗和抗CTLA-4抗体Tremelimumab联合化疗在广泛期SCLC患者一线治疗中的疗效。度伐利尤单抗联合化疗组对比单纯化疗组延长了近3个月的OS（13.0个月vs10.3个月），并且降低了27%的死亡风险。单纯化疗组的12个月OS率为39.8%，而度伐利尤单抗联合化疗组为53.7%，提高了13.9%。单纯化疗组的ORR为57.6%，度伐利尤单抗联合化疗组为67.9%，提高了10.3%。这两项研究结果显示，免疫治疗对于SCLC的一线治疗具有较大的应用价值。
同时IMpower研究显示免疫药物对比化疗在SCLC维持治疗方面也显示出PFS和OS的获益，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗广泛期小细胞肺癌PASSION研究结果显示客观缓解率（ORR）为34.0%，中位PFS为3.6个月，中位总生存期（OS）为8.4个月，且*性可控，且为下一步免疫治疗联合抗血管生成药物在SCLC二线治疗方面的研究提供了依据。
3进一步耐药后可尝试抗血管生成药物这例患者在二甲双胍联合纳武利尤单抗治疗失败以后，或许可以尝试安罗替尼后续治疗，目前安罗替尼已获批用于SCLC三线治疗，得到了中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐，并且纳入了医保。
参考文献：[1]Kim,Y.,Vagia,E.,Viveiros,P.etal.Over