教学查房——活动时气促、腹胀、下肢水肿一例
这是一例以活动时气促、腹胀为主要表现的中年女性病例，合并肝内多发动静脉瘘、肺内动静脉瘘，入院后详细询问病史发现既往有反复鼻衄病史，完善筛查考虑诊断遗传性出血性毛细血管扩张症。
病例摘要
患者，女性，47岁，主因“活动时气促3年余，加重伴腹胀、下肢水肿3月”于年3月2日入院。
现病史
现病史
年11月患者爬4层楼时出现气促，休息10分钟好转，无胸痛、咳痰、咯血；此后症状间断发作，多于爬楼、快走约1公里时出现，休息后好转，夜间需垫高2个枕头入睡，无咯血、咯粉红色痰、下肢水肿。肺功能示轻度混合性通气功能障碍；弥散功能轻度下降（未见单）。胸部CT：双肺支气管炎改变，右肺多发结节(最大约0.6cm)，双肺炎症可能。年1月血常规:WBC4.29×/L,HGBg/L,PLT×/L；肝肾功能正常；D-Dimer0.15mg/LFEU；NT-proBNPpg/ml；Fe26.9μg/dl,TIBCμg/dl,TS5.4%,Fer3ng/ml；甲功：FT32.46pg/ml，FT41.ng/dl，TSH34.IU/ml↑；ESR、hsCRP、补体、Ig3项正常，ANA18项:ANA阳性S1:80，抗细胞浆抗体(+)1:,AHA(+),AMA-M2(+++)；AIH/PBC抗体谱:AMA1:，AMA-M；ANCA、LA、抗磷脂抗体谱阴性；肿瘤标记物筛查均阴性；心脏超声:右心增大，右室壁厚，轻-中度三尖瓣关闭不全，估测PASP79mmHg，左右室收缩功能正常，左室松弛功能减低。大血管超声：右侧椎动脉阻力增高；腹腔干狭窄可能性大，肝总动脉及其分支迂曲、扩张；双肾动脉主干内径略细；双肾动脉阻力增高。CTPA+CTV：肺动脉及下肢深静脉未见充盈缺损；肺动脉略增宽；心影增大，以右心房为主，心包积液；肝脏增大；门静脉左右支显示不清，肝内胆管走行区多发迂曲血管影，请除外海绵样变。-1-4右心导管测BP/65mmHg，HR80bpm，肺动脉压（PAP）74/24(43)mmHg，肺小动脉楔压（PAWP）1mmHg，心输出量（CO）6.1L/min，肺血管阻力（PVR）6.9WU；6分钟步行试验：m。肺高血压病因方面考虑不除外系统性血管炎相关，建议口服泼尼松龙30mgqd，骁悉0.75gbid，患者拒绝，遂予波生坦62.5mgbid及补铁治疗。-3波生坦加量至mgbid。2月后因肝功能异常换用安立生坦5mgqd。患者症状稳定，可爬3-4层楼，平地行走不受限，NT-proBNP降至pg/ml。-9加用他达拉非5mgqd。-10-11Echo：PASP91mmHg，逐渐调整用药为他达拉非10mgqd、安立生坦10mgqd，辅以呋塞米、螺内酯利尿、补钾。-6起监测胆红素逐渐升高，予对症保肝。-12-13复查NT-proBNP1pg/ml（Cr(E)μmol/L,Urea6.71mmol/L），Echo：右心及左房增大，三尖瓣反流4.6m/s，估测PASPmmHg，左室收缩功能正常LVEF66%，右室收缩功能减低，TAPSE14mm，下腔静脉26mm。12-16加用司来帕格0.2mgbid，后患者出现左下腹痛，伴恶心、腹泻，每日排*糊便10余次，-1停用司来帕格后腹痛腹泻减轻，但仍乏力、腹胀、下肢水肿，活动耐量逐渐下降，平地走m或爬2层楼即感气促，同期自觉脸色较前晦暗，否认小便减少、皮肤瘙痒、厌食油腻。-02调整用药为他达拉非10mgbid、安立生坦10mgqd，辅以利尿、补钾。-02-07我院查血常规：WBC2.77×/L,NEUT#1.93×/L,HGBg/L,PLT×/L；NT-proBNPpg/ml；肝肾功：ALT21U/L,Alb45g/L，T/DBil41.9/18.7μmol/L,GGTU/L,ALPU/L,LDHU/L,Cr(E)μmol/L,Urea9.11mmol/L,UAumol/L,K4.3mmol/L；腹部超声：肝实质回声增粗欠均、肝静脉增宽，肝内血管迂曲，胆囊壁增厚，腹腔积液。门静脉超声：门静脉结构异常，海绵样变不除外。为进一步诊治收入病房。起病以来，患者否认皮疹、光过敏、脱发、口眼干、关节肌肉痛、猖獗龋齿、雷诺现象。精神睡眠一般，食欲可，小便7-8次/天，大便同上所述，体重近3年下降约10kg。
//既往史：
-2出现WBC下降（WBCmin2.03×/L，NEUT#min1.14×/L），考虑药物相关可能，间断口服利可君对症。发现胆管酶、胆红素升高近3年，间断对症保肝。-4起监测肌酐、尿素氮逐渐上升。
//月经史：
初潮14岁，行经天数7天，月经周期28天。服用他达拉非后月经不规律，末次月经年12月。
//个人史、婚育史、家族史
无殊。
//入室查体
BP/72mmHg，HR95bpm，SpO2:90%
RA，腹围78cm。颈静脉怒张，全身皮肤稍*，未见皮肤毛细血管扩张。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心律齐，P2＞A2，心前区可闻及4/6级收缩期吹风样杂音。腹软，脐上、左下腹及右下腹有轻度压痛，无明显反跳痛，肝剑突下约3横指，移动性浊音阴性，肠鸣音3次/分。双下肢轻度可凹性水肿，双下肢可见色素沉着。诊治经过
诊治经过
入室后查ECG:心房扑动，心室率99bpm，电轴右偏，右房增大，右室增大，动脉血气
NC3L/min：pH7.48,pCOmmHg,pOmmHg,cHCO3-(P)c20.9mmol/L,cLac1.3mmol/L；血常规:WBC2.46×/L,NEUT#1.74×/L,HGBg/L,PLT×/L；血涂片正常；尿沉渣+尿常规:SG1.,WBC15Cells/μl,BLD25Cells/μl,PRO1.0g/L；24hUP0.15g；便常规+潜血（-）；肝肾全：ALT17U/L,Alb40g/L,T/DBil37.3/17.7μmol/L,GGTU/L,ALPU/L,LDU/L,Cr(E)μmol/L，Urea10.36mmol/L,UAμmol/L,K3.9mmol/L；NT-proBNPpg/ml；BNPng/L；Amon19μmol/LESR9mm/h，hsCRP1.21mg/L,IL-67.8pg/ml↑,IL-pg/ml↑,TNFα12.5pg/ml↑
抗核抗体谱:ANA(+)胞浆型1：80,AHA(+),AMA-M2(WB)(3+)；自身免疫性肝炎相关抗体谱:AMA(+)1:,AMA-M2(CLIA)(+).60RU/ml；补体、免疫球蛋白、ANCA、IgG4亚类（-）；HBcAb、HBeAb、HBsAb(+)；CMV-DNA、EBV-DNA、T-SPOT.TB（-）；
CA19-.1U/ml,CA176.0U/ml
甲功：TSH.μIU/mL↑,A-TPO67IU/ml↑,A-TgIU/ml↑，余正常；TG0.34mmol/L,HDL-C1.83mmol/L，HCY16.6μmol/L,Fe52μg/dl，TS12.3%,Fer13ng/ml；
LA、抗磷脂抗体谱正常；易栓4项:P-S75%,P-C67%；
Echo：双房右室增大；右室肥厚；重度三尖瓣关闭不全；估测PASP77mmHg；右室收缩功能减低；下腔静脉增宽；少量心包积液。甲状腺超声示甲状腺回声欠均匀，甲状腺左叶囊肿。妇科超声（-）；大血管超声：双侧椎动脉、双肾动脉阻力增高；颈动脉、上肢动脉、下肢动静脉（-）；腹盆增强CT+CTA：肝脏增大，局部凹凸不平，实质密度不均，肝内、肝门区多发迂曲增粗肝动脉。门静脉及肠系膜上动脉近段、下腔静脉、双肾静脉及双侧髂静脉增宽。子宫旁多发迂曲增粗静脉血管影。头常规MRI+SWI：SWI上桥脑、双侧基底节区小圆形低信号，微出血灶可能；右侧上颌窦囊肿；右侧眼球外侧壁结节状异常信号。
3-9行右心导管检查+肺动脉造影+急性肺血管扩张试验，术中测RAP34/15/27mmHg，RVP86/11/25mmHg，PAP77/40/57mmHg，PAWP19/6/13mmHg，CO6.7L/min，CI4.31L/min/m2，PVR6.57WU，PA61.7%；伊洛前列素20ug吸入后测PAP85/44/59mmHg，PAWP19/6/13mmHg，CO5.7L/min。导管诊断毛细血管前性肺高血压；急性肺血管扩张试验阴性；肺动脉造影见肺动静脉瘘。耳鼻喉科会诊：鼻腔前部黏膜糜烂，无活动性出血。鼻腔及咽部可见散在粘膜下血管扩张，表面无糜烂。
1.追问病史，患者年左右出现反复鼻出血，约1月/次，量不多，天气干燥时易发，予压迫止血。年行“鼻中隔弯曲成形术”，术后症状稍好转，但天气干燥（尤其冬季）时仍易反复。年症状加重，10-15天/次，严重时约50-80ml/次，予压迫止血。患者家属中无类似病史。结合患者长期自发性鼻出血病史，考虑遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）可能性大。继续他达拉非10mgbid，安立生坦10mgqd靶向治疗，予地高辛0.mgqd强心，呋塞米/托拉塞米、螺内酯利尿。3-15行介入下肝右动脉栓塞术，过程顺利，术后无明显不适。2.肝脏方面，考虑肝脏病变与心衰有关、PBC不除外，予复方甘草酸苷3#tid，优思弗mgbid。
讨论
为进一步探讨HHT的诊断与治疗，提请教学查房讨论，并介绍右心导管和HHT的相关进展。
放射科丁宁医师
-1-3CTPA见肺动脉明显增粗，提示肺动脉高压。肺动脉及分支未见充盈缺损及肺动脉静脉瘘（AVM）。右肺磨玻璃小结节。-4-28CTPA较前相比，病变基本稳定。右肺小结节近两年亦无明显变化。该患者有意义的检查主要为本次入院的腹部增强CT，可见肝脏密度不均，边缘不光整。肝内可见多发结节样改变，增强后可见肝门区明显增粗的肝动脉以及早显的肝静脉，提示肝脏多发血管畸形。CTA可见盆腔有双侧的附件区有多发的迂曲增多的血管改变，可能与回心阻力增大有关。此外肝脏MRI平扫可见T2序列上肝脏密度不均，有多发结节样信号。追问病史无肝炎证据，需考虑有无继发肝硬化改变。神经系统的MRI检查可见双侧基底节区及脑干SWI上可见多发微出血灶，非典型的颅内多发AVM表现。
腹盆增强CT+CTA
心内科黎婧怡医师介绍肺高血压的临床分类及病情评估：
肺高血压（PH）指各种原因导致肺循环系统压力增高，诊断标准为海平面状态下、静息时、右心导管测量肺动脉平均压（mPAP）≥25mmHg。包括毛细血管前性肺高血压、毛细血管后性肺高血压和混合性肺高血压。肺高血压临床分为5型（见下图）。
临床上常提到的肺动脉高压是指肺动脉系统压力增高，肺小动脉楔压正常，即右心导管mPAP≥25mmHg且PAWP≤15mmHg，PVR＞3WU，且除外3、4、5型PH。肺高血压的危险度评估可见下图。
该患者RAP较高，处于高危组，但NT-proBNP、CI、SvO2指标尚可，总体评估为中危组。肺高血压患者病情评估的重要辅助检查包括超声心动图（Echo）及右心导管。超声心动图检查中，肺动脉收缩压约等于右房压+4TRV2（三尖瓣反流速度TRV），右房压估测主要依据下腔静脉（IVC）内径及吸气后IVC塌陷率。日常评估右室收缩功能主要根据三尖瓣瓣环收缩期纵向运动位移（TAPSE），TAPSE＜16mm提示右室收缩功能减低。此外，正常左心室为近椭圆形，右室为半月型，若右心明显增大，可压迫室间隔，使室间隔位移，从而左室显现为“D”字型（见下图）。
肺高血压患者超声心动图评估需综合右心大小、肺动脉收缩压、下腔静脉宽度及吸气变化率和右室收缩功能变化，随着肺血管阻力增加、右心收缩功能下降，患者可能出现肺动脉收缩压下降，所以单纯肺动脉压力无法准确反映病情严重程度。
心内科徐希奇教授讲解右心导管原理及分析该患者结果：
右心导管检查可明确诊断、鉴别诊断、分析病情轻重等。右心导管检查可通过直接或间接的办法测出心输出量、心内分流、肺血管阻力、全肺阻力、体循环阻力、腔静脉压、右房压、肺动脉压、肺小动脉楔压、混合静脉氧饱和度等。完整的右心导管检查还包括急性肺血管扩张试验和肺动脉造影。右心导管是一种微创检查，总体安全性较好，严重并发症发生率非常低。肺动脉造影指征包括明确有无肺血管畸形，明确有无心脏畸形，明确有无血栓，占位或肺血管炎；明确肺组织血流灌注情况。除造影剂过敏，无绝对禁忌症，但在肺动脉压力明显升高的情况下应警惕肺动脉造影刺激引起肺血管痉挛。
本患者右心导管报告及肺动脉造影结果（*框处为AVM）
报告解读：PAP、PAWP、PVR指标提示存在毛细血管前性高血压。右房压（RAP）27mmHg明显升高，从危险分层角度已达高危，但心输出量及心指数指标和肺动脉氧饱和度（混合静脉氧饱和度）61.7%尚可，所以这个病人只有RAP一个高危指标，其他指标并不十分严重。该患者心功能尚可的主要原因为存在肝内及肺内动静脉瘘，血流可通过动静脉瘘的“短路”回心，引起心输出量增加。因存在动静脉瘘、心输出量增加而导致的肺动脉压力升高的患者肺血管阻力会较低，但该患者肺血管阻力较高提示其他肺血管已经发生较严重的重构。此外，肺动脉造影已经提示该患者存在肺内AVM，一般80%的肺内动静脉瘘的患者需考虑遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）。
耳鼻喉科赵杨医师
患者反复鼻衄近20年，侧别不定。曾于外院行“鼻中隔成形术”(具体不详)，术后鼻出血稍好转。近3年再次反复鼻衄。本次查体见双侧鼻腔前部可见血痂，予以清理后见粘膜糜烂，无活动出血。
HHT患者多自幼反复双侧鼻腔出血,40岁前鼻出血率近%，有家族倾向或内脏病变时可能提示此病，单纯鼻出血的患者很少诊断。中国人HHT发病率低。局部鉴别诊断主要考虑：（1）ANCA相关血管炎：病变以炎症及坏死为主，出血为辅；（2）出凝血障碍等相关鼻出血：主要表现为粘膜广泛的渗血，粘膜下血管扩张不明显；（3）鼻腔粘膜干燥相关鼻炎：主要为气流冲击处糜烂，从前到后由重到轻。
局部处理上，包括预防出血和止血。（1）预防措施：保持鼻腔湿度，可使用加湿器、戴口罩、滴油剂，禁止挖鼻；避免血压剧烈波动；口服氨甲环酸；口服沙利度胺或局部喷洒贝伐珠单抗（可能有效）。（2）止血方面：因异常扩张的血管缺少平滑肌，故用麻*碱或肾上腺素棉片收缩效果差。①无条件时，用凡士林纱布填塞，但基本会反复出血，且可能加重粘膜损伤；②双极电凝为急性出血的主要治疗方式，但可能复发。③介入栓塞：高流量的鼻腔外侧需考虑，但无法彻底止血；④手术：鼻中隔成形术，反复的激光电凝，鼻腔封闭术。该患者目前无活动性出血，以充分保湿为主；若突发持续出血，可行急诊双极电凝；根据出血情况加用氨甲环酸片。
心内科黎婧怡医师讲解HHT及相关PAH临床进展
HHT是一种常染色体显性遗传性疾病，主要临床特征是脑、肝及肺等部位血管发育异常。HHT发病率在40岁前随着年龄的增长而升高，但超过40岁后发病率即明显下降。欧美人群患病率10-20/10万。我国缺乏HHT流行病学数据。HHT临床诊断标准（Curacaocriteria）：（1）鼻衄：自发性、反复性鼻衄（鼻衄多＞9次）；（2）皮肤、粘膜毛细血管扩张：常见的特征性部位有嘴唇、口腔、手指及鼻腔等；（3）内脏动静脉畸形：动静脉畸形可存在于肺、脑、肝、脊髓、消化道等部位。（4）家族史：一级亲属中至少有一人已被确诊为HHT。确诊需存在3项或3项以上的异常，1项异常则基本可排除HHT诊断。
HHT主要临床表现包括：（1）鼻出血；（2）毛细血管扩张；（3）肺动静脉瘘：HHT能解释超过80%肺动静脉瘘患者；12-50%HHT患者有肺动静脉瘘，单发或多发不等；小到数百微米，大到数十毫米不等；常见的并发症有右向左分流导致的低氧血症、破裂并发症（咯血、血胸）、脑部并发症（TIA、脑梗、脑脓肿）。（4）肝动静脉瘘：10-40%HHT患者有肝脏动静脉瘘；可分为肝动脉-肝静脉，肝动脉-门静脉，门静脉-肝静脉三类；常见并发症有高心排性心衰进而导致高血流动力学肺高血压、门脉高压、胆囊疾病。（5）脑动静脉瘘及消化道动静脉瘘。
肺高血压是HHT的重要并发症，机制包括：（1）高心排量PH：HHT-PH最常见的为毛细血管后PH，与肝动静脉畸形导致的高心排量和贫血有关。肝动静脉畸形可导致CO增加2-3倍，导致高动力性心力衰竭。严重鼻衄和消化道出血可引起贫血，进一步加重高心排量；部分患者出现快速心律失常、左室舒张功能不全导致左房压升高，左房压升高及肺血管舒张功能减退亦参与PH进展；容量和压力负荷增加导致右室扩张，收缩功能下降，进而引起右室衰竭。（2）毛细血管前PAH：毛细血管前性PAH与基因突变有关，临床危害更大。右心导管检查是准确诊断分类必不可少的检查手段，以指导后续治疗策略制定。
HHT-PH治疗：（1）一线治疗：包括限盐、利尿、纠正贫血、降压、控制心律失常，必要时应用地高辛。（2）对于肺血管阻力升高的患者，采用支持治疗及肺动脉高压靶向药物进行治疗。特发性或遗传性肺动脉高压患者若存在肺内动静脉瘘，过度扩血管会增加咯血风险，咯血后若实行肺动脉栓塞会增加肺血管阻力。故此类患者降压方案并不建议过于积极。该患者合并心房扑动，CHA2DS2-VASc评分2分存在抗凝指征，但因同时合并鼻衄、肺内AVM，出血风险很高，暂不行抗凝治疗。（3）HHT患者难治性心衰终极选择为肝移植，但短期内无法实现。目前可考虑肝动脉结扎或介入栓塞治疗，但不能根本解决问题，可能存在多次栓塞可能。贝伐珠单抗目前也用于HHT，主要用于肝内AVM、鼻腔内AVM患者，可能会改善症状。对于已经存在肺内AVM，肺血管阻力升高、肺血管重塑的病人，可能会使PVR进一步升高，甚至PAP进一步升高。故若患者PVR明显升高，不选择贝伐珠单抗治疗。所以综合评估，本患者最终选择肝动脉介入栓塞。
放射介入科杨宁医师
对于HHT出现高心排PH的病人，肝动脉栓塞有望通过降低回心血量从而降低心排出量、肺动脉压力，目标为肝移植做桥接。临床上HHT患者肺高血压一部分为肺血管阻力增高的PH，另一部分为心排量增多引起的PH，或两者合并。若患者经肝动脉栓塞后，CO降低，PAP降低，则可能PH为高CO引起。若肝动脉栓塞后，PAP降低不明显，则可能为肺血管阻力增高的PH。本患者可见肝内弥漫动静脉畸形，通过肝动脉逐步栓塞，可降低CO，但需定期随诊PVR、PAP变化。
转归
患者肝动静脉瘘栓塞术出院后活动耐量较前稍改善，间断餐后腹胀，空气干燥时有少量鼻衄，继续靶向药和抗心衰药物治疗，计划择期入院再次行肝脏动静脉瘘栓塞治疗。
长按