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遇到肺孢子菌，复方磺胺甲噁唑？棘白菌素？
肺孢子菌肺炎病情进展迅速，易合并呼吸衰竭，病死率高，对临床诊治提出了很高的挑战。复方磺胺甲噁唑为治疗肺孢子菌感染的首选药物，而棘白菌素对多种真菌的细胞壁有抑制作用，是否可作为二线药物？复方磺胺甲恶唑联合棘白菌素是否合适？所有棘白菌素都能对肺孢子菌有效吗？治疗过程中，还有哪些治疗的知识需要注意，一起来看看这个案例吧。
病例简述
患者女，61岁，因“胸闷、喘息3天”入院。10+年前诊断类风湿性关节炎，疼痛时不规律服用泼尼松片和止痛药（具体不详），2+月前患者再次类风湿性关节炎急性发作，就诊外院后每日服用泼尼松片10mg至入院当天。入院时呼吸38次/分，PO.5mmHg，PaO2/FiO.7mmHg，胸部CT提示双肺片状、大片状影，密度不均，可见空气支气管影等，考虑双肺肺炎、肺水肿，少量胸腔积液、心包积液。
入院查体及支气管镜检见口腔及支气管黏膜大量白斑，六色淋巴亚群：总淋巴细胞绝对计数./L↓（正常范围-）、总T淋巴细胞绝对计数./L↓、CD./L↓、CD./L↓。
入院诊断：重症肺炎、类风湿性关节炎。考虑患者存在真菌感染，予以米卡芬净mgivgttqd+哌拉西林/他唑巴坦4.5givgttq8h，同时气管插管辅助呼吸。
入院第3日患者出现高热，真菌G实验82.39pg/ml，改为美罗培南+米卡芬净。
入院第7日，无发热，持续辅助通气，SPO%，肺泡灌洗液mNGS检出耶氏肺孢子菌序列数3，再予氢化可的松mgq8h（随后改成甲泼尼龙80mgbid）、磺胺甲恶唑片1.44gpoqid。
图1
入院第9日，患者再次高热，T-max39.1℃，WBC41./L、N%84.7%，支气管镜可见右侧支气管内大量白色脓痰及中量白斑。入院第10日，患者出现血压、氧饱和度及心率下降，心电监护提示：P30次/分，R15次/分（有创呼吸机支持呼吸），BP测不出，SPO2：59%；查体：双侧瞳孔散大固定，直径约5mm，颈部动脉未扪及搏动；未闻及心音，全身口唇、颜面、甲床发绀。立即予积极抢救处理，随后恢复自主心率，意识障碍未恢复。
入院第10日，患者家属放弃治疗，签字出院。
何为肺孢子菌肺炎？
肺孢子菌肺炎（pneumocystispneumonia，PCP）是一种发生于先天性或后天获得性免疫缺陷的儿童或成人，主要累及肺脏的一种机会感染性真菌病感染，可能会危及患者生命。感染人类的肺孢子菌（Pneumocystis）菌种的命名已从卡氏肺孢子菌（Pneumocystiscarinii）更改为耶氏肺孢子菌（Pneumocystisjiroveci）[1]，这是为了与感染大鼠的肺孢子菌菌种相区分。
肺孢子菌属曾被归为原虫生物的一个属，这种分类方法已受到多年的质疑。如今，根据核糖体RNA和其他基因序列的同源性、细胞壁的构成以及关键酶的结构，这些微生物被认为是子囊真菌。
危险因素
肺孢子菌肺炎（Pneumocystispneumonia，PCP），多发生于免疫受限人群，如器官移植、白血病、长期存在的粒细胞减少症、HIV感染、肿瘤化疗、皮质类固醇激素的广泛应用等患者[2,3]。
一项来自梅奥诊所的病例系列研究[4]纳入了例连续患者，均为PCP初次发作的非HIV感染者，91%的患者在确诊前1个月内使用过糖皮质激素。这些患者使用的泼尼松等效中位剂量为30mg/d，但某些患者接受的剂量低至16mg/d。
PCP发生前糖皮质激素治疗的中位持续时间为12周，但有25%的患者接受糖皮质激素治疗的时间小于等于8周。年EORTC/MSG侵袭性真菌病第三版指南更新[5]，指出耶氏肺孢子菌病[人类免疫缺陷病*感染（HIV感染）相关的肺囊虫病（humanimmunodeficiencyvirus–associatedpneumocystosis）不包括在这里]的宿主因素有：任何理由的CD4淋巴细胞计数＜个细胞/mm3（106个细胞/L）；暴露于与T细胞功能障碍相关的药物（抗肿瘤治疗、抗炎或免疫抑制治疗）；既往60天内接受过≥2周的治疗剂量为≥0.3mg/kg的泼尼松（prednisone）等量治疗；实体器官移植。
生存形态和传播方式
显微镜观察和分子遗传学研究表明，肺孢子菌生命周期包含通过营养形式的二元裂变进行的无性复制模式（滋养体）和形成包含8个子囊孢子的包囊的有性模式[6]。感染被认为是由滋养体附着在宿主肺泡中的I型肺细胞上引起的。然而，滋养体到肺泡的传播方式尚不清楚，也没有确定真正的传染性繁殖体。从一个宿主到另一个宿主的传播被认为是通过空气途径，但有一些证据支持通过直接接触进行替代传播[7]。
图2[6]
临床影像学表现
PCP肺部影像学特点是以两肺间质性和肺泡性病变为基础的病变。肺间质渗出和水肿，主要表现为磨玻璃病变，间质病变加重或伴纤维组织增生时可表现为细网格状改变，肺泡渗出，主要表现为斑片状阴影，病变加重时出现斑片融合或大片状实变[8]。
诊断
临床诊断主要为肺泡灌洗液或痰液涂片查找肺孢子菌包囊、PCR，以及近些年开展的二代宏基因测序（mNGS）。在免疫缺陷患者和有基础性疾病患者呼吸道中检测到真菌如耶氏肺孢子菌，序列数及相对丰度较低时，仍需考虑为致病菌[9]。
治疗
耶氏肺孢子菌的生命周期和致病机制仍不完全清楚。因此，耶氏肺孢子菌药物的作用机制仍存在问题[10]。
表1耶氏肺孢子菌治疗药物及作用靶点
唑类抗真菌药物如酮康唑和氟康唑通过抑制细胞色素p-依赖性的麦角甾醇合成发挥作用。两性霉素B通过与真菌细胞膜中的甾醇，特别是麦角甾醇结合而发挥作用，从而改变它们的通透性。研究表明，耶氏肺孢子菌菌膜缺乏麦角甾醇（主要是胆固醇），故阻断麦角甾醇合成以及结合麦角固醇的药物，对其均没有作用。
抗叶酸合成药物[甲氧苄啶和磺胺甲恶唑（TMP-SMX）]通过依次抑制二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶发挥作用，因其疗效高、相对较高安全性、低成本和广泛的抗菌谱，已成为治疗和预防耶氏肺孢子菌菌感染的首选药物组合。需要注意可能的不依从性和胃肠道不耐受等因素可能会导致无法吸收适当的药物剂量而进一步导致PCP的预防和治疗无效，以及低水平的抗叶酸耐药性导致真正的预防和治疗失败。
喷他脒，是二线治疗药物。是一种芳香族二胺化合物，可以与DNA的小沟结合。但是现有数据尚未明确表明喷他脒及其DNA结合类似物在耶氏肺孢子菌感染中的疗效是由拓扑异构酶抑制介导的。但其治疗具有较高的复发率[11]。
棘白菌素是一种环状脂脱肽化合物，通过抑制1,3-葡聚糖合成酶来抑制1,3-葡聚糖的合成。1,3-葡聚糖是真菌细胞壁的主要成分，在哺乳动物细胞中不存在。棘皮菌素破坏真菌细胞壁的合成，并具有有效的抗真菌活性。但需要注意到很多在酿酒酵母及白色念珠菌中出现了对棘白菌素耐药的情况。研究[12]通过动物模型表明，棘白菌素能抑制1，3-β-葡聚糖合成酶，促进包囊溶解并抑制新的包囊形成，但对滋养体无效，且棘白菌素类药物中对PCP的疗效存在等级，卡泊芬净和阿尼芬净在减少囊肿负担方面明显优于米卡芬净。
该研究结果表明，米卡芬净不是临床使用的合适选择，任何棘白菌素治疗都不应作为单一疗法进行，因为感染不会被根除。然而，将棘白菌素与TMP-SMX（或其他疗法）联合给药可以通过减少与β-1，3-葡聚糖相关的炎症反应并加速感染的清除来提供显着的益处，因为它们的作用比TMP-SMX更快。在免疫重建综合征期间，棘白菌素作为皮质类固醇的替代药物可能特别有用；
对于中度或重度PCP的HIV阳性患者中，建议在诊断后72小时内使用皮质类固醇[13]。皮质类固醇治疗的适应症包括PaO2值为70mmHg或肺泡-动脉梯度为35mmHg。
常用的方案是泼尼松龙（IV），第1-5天，1mg/kg次，q12h；第6-10天，0.5mg/kg次，q12h；第11-21天，0.5mg/kg次，qd。替代方案包括1）成人剂量泼尼松片（po）在第1-5天，40mg，q12h；第6-10天，40mg，qd；第11-21天，20mg，qd；2）甲泼尼龙（IV）第1-7天，1mg/kg次q6h；第8-9天，1mg/kg次，q12h；第10-11天，0.5mg/kg次，q12h；第12-16天，每次1mg/kg，qd。
在非HIV的PCP患者以及呼吸衰竭的患者中不推荐GCS作为常规辅助用药，在具有PCP和呼吸衰竭的非HIV患者中添加GCS的决定必须在个体基础上进行[14]。
治疗的第7日时，非HIVPCP患者应该开始出现临床改善。治疗7日后没有改善的患者（PCP-DNA持续阳性，G试验持续升高）被认为是治疗失败，应换用治疗方案。
疗程
PCP的标准药物治疗疗程为3周；
轻症感染的疗程至少2周；
如果临床改善缓慢，方案不更换的话，应继续进行治疗至少3周[14]。
思考
1、重视肺孢子菌肺炎早期识别，肺孢子菌肺炎具有较显著的危险因素和影像学特征，临床应提高对这类危险人群的识别和重视程度；
2、药物的选择。复方磺胺甲恶唑为肺孢子菌感染一线药物。虽然目前研究显示复方阿磺胺甲恶唑联合棘白菌素类抗菌药物有一定作用价值，但是对棘白菌素类药物应避免选择米卡芬净；
3、使用糖皮质激素不一定是肺孢子菌肺炎治疗的重要辅助手段，甚至可能是ICU死亡率的独立预测因素。
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参考文献：
[1]StringerJR,BeardCB,MillerRF,etal.Anewname(Pneumocystisjiroveci)forPneumocystisfromhumans[J].Emerginginfectiousdiseases,2,8(9):-.
[2]李珺，徐道亮，刘昌华.非AIDS患者与肺孢子菌肺炎［J/CD］.中华临床医师杂志：电子版，，8（22）：-.
[3]HopeWW,WalshTJ,DenningDW.Laboratorydiagnosisofinvasiveaspergillosis[J].LancetInfectDis,5,5(10):-.
[4]YaleSH,LimperAH.Pneumocystiscariniipneumoniainpatientswithoutacquiredimmunodeficiencysyndrome:associatedillnessesandpriorcorticosteroidtherapy[C]//MayoClinicProceedings.Elsevier,,71(1):5-13.
[5]DonnellyJP,ChenSC,KauffmanCA,etal.RevisionandupdateoftheconsensusdefinitionsofinvasivefungaldiseasefromtheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancerandtheMycosesStudyGroupEducationandResearchConsortium[J].ClinicalInfectiousDiseases,,71(6):-.
[6]BeckJM,CushionMT.Pneumocystisworkshop:10thanniversarysummary[J].EukaryoticCell,9,8(4):-.
[7]IcenhourCR,RebholzSL,CollinsMS,CushionMT(2)EarlyacquisitionofPneumocystiscariniiinneonatalratsasevidencedbyPCRandoralswabs.EukaryotCell1:–9.
[8]KanekoY,SuwaA,IkedaY,HirakataM.Pneumocystisjiroveciipneumoniaassociatedwithlow-dosemethotrexatetreatmentforrheumatoidarthritis:reportoftwocasesandreviewoftheliterature.ModRheumatol16:36-38,6.
[9]中华医学会细菌感染与耐药防治分会.呼吸系统感染中宏基因组测序技术临床应用与结果解读专家共识.中华临床感染病杂志，，15(02):90-.
[10]RussianDA,KovacsJA.Pneumocystiscarinii:afungusresistanttoantifungaltherapies—mechanismsofactionofantipneumocystisdrugs[J].DrugResistanceUpdates,,1(1):16-20.
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[12]MelanieTC,MichaelJL,AlanA,etal.EchinocandintreatmentofPneumocystisp-neumoniainrodentmodelsdepletescystsleavingsignificanttrophicburdensthatcannott-ransmittheinfection[J].PLoSONE,,5(1):1-12.
[13]MofensonLM,BradyMT,DannerSP,DominguezKL,HazraR,etal.(9)GuidelinesforthePreventionandTreatmentofOpportunisticInfectionsamongHIV-exposedandHIV-infectedchildren:re