原创陈培填医学界儿科频道收录于话题#这些病例，你见过吗？9#陈培填医生专栏9
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警惕免疫缺陷性疾病所致反复呼吸道感染
在日常临床诊疗过程中，曾碰到过这么一个女孩：
6岁大，却有4年反复呼吸道感染，主要表现为反复咳嗽、咳痰，伴鼻塞，偶有发热。起初多诊断为上呼吸道感染，经过治疗后，症状减轻，却一直反复，按家属话来说就是“没有好过几天”。
而近2年来，患儿的咳嗽症状越来越厉害，双肺可闻及细湿性啰音，考虑“支气管肺炎”；门诊治疗效果差，需要住院治疗，而且住院的频率逐渐频繁，肺炎的程度也越发严重。肺部感染呈现复发、慢性及进行性加重特点。
除肺部感染外，患儿近1年来还合并慢性化脓性中耳炎、身材矮小等临床表现。入院前10个月，因反复呼吸道感染，考虑“体质差”，在外院多次输注丙种球蛋白治疗，家属诉“有效果”，但“效果没办法持续一两个月”，就又开始得“肺炎”了。
我们对患儿进行了详细的查体：T36.5℃，R40次/分，P次/分，BP/68mmHg，SPO%，体重11kg（-3SD)，身高95cm（-3SD)，头围50cm（P25-P75）。可以看出，患儿不但身材矮小，还有重度营养不良貌。
肺部体征特点：呼吸促，双肺可闻及大量中细湿啰音，以双侧下肺为主。
肺外体征特点：全身多发淋巴结肿大，肝脾肿大。双侧耳前、耳后、颌下、颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟均可扪及肿大淋巴结，最大位于双侧颌下，约3cm2cm，质韧，无粘连，无压痛，肝上界位于右锁骨中线第五肋，肝下界肋下约6cm可触及、剑突下10cm可触及，脾脏Ⅰ线10cm、Ⅱ线11cm、Ⅲ线0cm，均质软，无压痛。
患儿曾多次行血常规及CRP等检查，白细胞计数正常范围或偏低，以中性粒细胞为主，CRP正常或升高，无特点可寻，生化未见明显异常，胸片示双肺炎症渗出，考虑肺部感染。
检查时间：6月、9月
检查时间：10月、11月
患儿反复呼吸道感染，合并有肝脾淋巴结肿大，不排除免疫缺陷性疾病，予完善2次免疫球蛋白检查：IgM水平升高，IgA/G水平未降低。
上述结果更加支持患儿为免疫缺陷性疾病所致反复呼吸道感染！经家属同意，予患儿及其父母行基因检查，结果提示父母均未检测到该变异，患儿存在PIK3CD基因突变。基因相关疾病：免疫缺陷14型。
至此，终于知道患儿为什么反复出现呼吸道感染了——PI3Kδ过度活化综合征！
PI3Kδ过度活化综合征（ActivatedPI3K-DeltaSyndrome，APDS）：
一种罕见的原发性免疫缺陷病（PrimaryImmunodeficiency，PID），以反复呼吸道细菌感染和免疫失调为主要表现。为编码IA类磷脂酰肌醇3激酶的基因突变所致，为常染色体显性方式遗传。目前已知道2个基因突变可以导致APDS：
PIK3CD基因（编码PI3K催化亚基Pδ），突变可以引起APDS1型；
PIK3R1基因（编码PI3K负调节亚基P85α），突变可以引起APDS2型。
PIK3CD或PIK3R1突变后PI3Kδ功能增强，通过PI3K-AKT-mTOR信号通路，导致AKT/mTOR过度活化，一方面促进糖酵解、脂质合成和蛋白合成；另一方面抑制FOXO1（叉头框蛋白1），抑制幼稚CD4+T细胞向Th细胞分化，导致CD8+T细胞过度活化、衰老、死亡，其对CMV、EBV的清除能力下降；外周血CD4+T缺乏，机体细胞免疫、T细胞依赖性免疫反应、免疫监控功能缺陷。使B细胞在骨髓中的发育受影响，体液免疫缺陷，而且抑制免疫球蛋白类别转换功能障碍，出现高IgM血症，IgG和IgA水平正常或轻度下降。
备注：PI3K-AKT-mTOR信号通路
所以，PI3Kδ过度活化综合征临床表现为“感染”及“免疫失调”。
感染：患儿存在反复感染，以支气管肺炎为主，高达85%；而且，患儿的肺部感染呈现“重度进行性”特点。由于免疫缺陷，患儿对各种病原体易感。细菌方面，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌为主要病原体；病*病原体方面，主要为疱疹病*、EB病*、腺病*等。除了肺部感染，慢性中耳炎、鼻窦炎等也不少见。
免疫失调：良性淋巴组织增生。患儿均存在淋巴结、肝脾肿大，如前面所述的患儿，全身浅表淋巴结及肝脾均存在肿大，是该病共有的特征。
约34%患儿存在免疫性血细胞减少，自身免疫像实体器官条件多见。临床主要表现为血小板减少性紫癜、coombs阳性的溶血性贫血、中性粒细胞减少症、幼年关节炎、肾小球肾炎、甲状腺炎和硬化性胆管炎。
除此之外，由于信号过度活化，免疫系统失调，致癌潜能被调高，淋巴系统恶性肿瘤易感性增高，患儿可能出现淋巴瘤。
虽然APDS有着如上的临床表现及辅助检查特点，却不能单单依靠临床表现及检查就做出诊断。
为什么？因为实际临床中，APDS的临床及免疫表型呈可变异性，有些轻症患者，到成年仍无明显临床表现，而有些重症患儿，在幼儿时期就出现严重致死性免疫缺陷。
APDS可能会与下列疾病出现类似的临床表现或检查结果，需要与之进行鉴别诊断，若鉴别困难，需完善基因检查，以明确诊断。
治疗方面，主要包括4个方面：防止感染、雷帕霉素靶蛋白抑制剂、PI3K抑制剂及造血干细胞移植。
随着对该病信号通路的研究和认识，治疗方面主要集中在该信号通路重要的分子蛋白抑制剂上，即雷帕霉素靶蛋白抑制剂和PI3K抑制剂。
其中，雷帕霉素已运用于临床上，它通过阻断信号通路下游，起着控制溶血、减少淋巴细胞体积和控制脾大的作用，临床建议起始剂量：1~2mg/（㎡d），并维持血药浓度：4.3~11.8μg/L，该血药浓度患儿无明显副作用。
PI3K抑制剂阻断信号通路上游而起治疗作用，但目前其药物仍处于临床实验阶段，在此不多做介绍。
雷帕霉素作用位点、PI3K抑制剂作用位点
如果药物治疗无效时，可以考虑行造血干细胞移植，然而APDS接受干细胞移植治疗的治疗指征、最佳移植时机、治疗量等均未明确，且其移植物抗宿主病、感染和较高死亡率等不容忽视！
最后感谢*亮萍医师提供该临床病例。
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本文首发：医学界儿科频道
本文作者：陈培填汕头大医院医院